Токсические эффекты

Токсические эффекты

Токсические эффекты — это негативные реакции, которые возникают после введения в организм каких-либо лекарственных средств в дозах, превышающих терапевтические. Так, передозировка антикоагулянтами влечет возникновение кровоточивости, инсулина — гипогликемию, морфина — резкое угнетение дыхания и др.. Непосредственной причиной возникновения таких эффектов являются токсические концентрации лекарственных средств, создаваемых во внутренней среде организма. Выраженность этих эффектов определяется степенью передозировки, особенно тех препаратов, которые способны вызвать материальную кумуляцию, т.е. сердечных гликозидов, барбитуратов длительного действия, бромидов.

Степень поражения кожи или слизистой оболочки также прямо пропорционален как концентрации лекарственного средства, так и продолжительности его действия. Так, соли тяжелых металлов в небольших концентрациях вызывают лишь вяжущий эффект, тогда как в больших — даже некроз кожи, и особенно слизистых оболочек или раневых поверхностей.

Токсические эффекты проявляться и при применении лекарственных препаратов в терапевтических дозах, в частности, у больных с недостаточностью органов обезвреживания химических агентов (преимущественно печени) и (или) органов выделения (почек). В таких условиях, особенно при длительном лечении, медикаментозные средства дольше задерживаются в организме. Их концентрация постепенно возрастает до токсичных уровней. Создается ситуация относительной передозировки лекарств. Поэтому, для профилактики токсических эффектов у лиц с функциональной недостаточностью печени и почек, дозы лекарственных препаратов, как и частоту их приема или введения, уменьшают.

Особое место среди негативных реакций организма на лекарства занимают токсические эффекты, которые развиваются у больных наследственными заболеваниями. При некоторых из таких заболеваний, например при острой медикаментозно наследственной гемолитической анемии с гемоглобинурией или при фавизме, десятки препаратов, даже в средних терапевтических дозах, могут вызвать тяжелый гемолитический криз и анемию.

Виды и классификация отравляющих веществ

Общепринятая физиологическая классификация отравляющих веществ выделяет 7 основных категорий, с учётом специфики их воздействия на человека:

Иногда лакриматоры и стерниты объединяют в общую группу – отравляющие вещества раздражающего действия, или ирританты. Ряд исследователей также выделяют следующие группы отравляющих веществ:

1. Алгогены, или болевые агенты – соединения, которые при попадании на кожу вызывают гиперемию и сильную боль, сохраняющиеся на протяжении нескольких часов. Среди них – капсаицин, метоксициклогептатриен, дибензоксазепин.
2. Эметики, или рвотные агенты. Их отравляющее действие сказывается в основном на работе пищеварительного тракта, независимо от способа попадания токсина в организм. К ним относится фенилимидофосген, этилкарбазол.
3. Малодоранты – ОВ, отличающиеся резким, крайне неприятным запахом. Имеют среднюю или невысокую степень токсичности, обычно входят в состав смесей с ирритантами (к примеру, в израильском препарате Skunk).

В зависимости от скорости быстродействия, в токсикологии выделяют такие виды отравляющих веществ:

• быстродействующие отравляющие вещества – Зоман, Зарин, V-газ;
• медленнодействующие (с латентным периодом) – люизит, адамсит, фосген.

Побочные реакции неаллергической природы

Побочные реакции аллергической природы возникают только у людей, сенсибилизированных к медикаментозным средствам или их метаболитам или к другим веществам, которые входят в состав лекарственной формы, т.е. у людей с наличием в их организме соответствующих антител. При повторном контакте с такими химическими агентами происходит взаимодействие их с этими антителами, в результате чего возникает аллергическая реакция. Аллергические реакции на лекарственные средства не зависят от их доз.

Они могут проявляться в различных формах и на различных степенях тяжести — от совсем безобидных до опасных для жизни, например, в виде анафилактического шока . При этом поражаются преимущественно кожа, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), дыхательные пути, кровеносные сосуды и т.д..

Устраняются побочные реакции аллергической природы мерами неотъемлемой — прикладной помощи больным, обязательными компонентами которой являются применение адреналина, глюкокортикостероидов, блокаторов Н1 — гистаминорецепторов, нередко в сочетании с реанимационными мероприятиями.

Механизм действия

Практически каждое лекарственное вещество (ЛВ) вызывает побочные эффекты, только не все они проявляют себя. Исчезают реакции после отмены препарата. Однако для больного существует риск развития «лекарственной болезни».

Механизм токсического действия таков, что временной диапазон от момента приема лекарства и до проявления побочных эффектов не имеет четких границ. Они могут выявить себя как сразу же после принятия лекарства, так и через несколько недель, месяцев и даже лет. Острое токсическое действие проявляет себя резко и в кратчайшие сроки. Чаще всего страдают именно печень и почки больного, так как эти органы участвуют в фильтрации и выведении продуктов распада ядов и вредных веществ. Чрезмерная нагрузка может привести к полной их дисфункции.

Эмбриотоксическое действие

До прикрепления плодного яйца к плаценте (первые 1-3 недели после оплодотворения яйцеклетки) лекарственные средства влияют на его развитие в просвете фаллопиевых труб и на процесс его перемещения в матку. Такое действие грозит появлением различных уродств у новорожденного. Среди препаратов, прием которых способен в большей степени негативно отразиться на зародыше, находятся антиметаболиты и антимикотические средства: колхицин, фторурацил, меркаптопурин.

Тератогенное действие

С начала второго месяца беременности и до его конца оказывается тератогенное действие. Именно по окончании восьминедельного периода от начала гестации у плода развивается скелет и закладываются внутренние органы. Его ткани на этот момент очень чувствительны к воздействию внешних негативных факторов. Врожденные уродства в виде аномалий развития скелета или недостаточности органов – следствие тератогенного действия лекарственных средств, которые принимала мать при беременности.

Было выявлено, что после приема сильных снотворных и транквилизирующих препаратов, таких как талидомед, ребенок рождался с неправильно развитыми конечностями, имеющими форму ласт. Тератогенное токсическое воздействие могут также оказывать противоопухолевые препараты и алкоголь, поступившие в женский организм во время зачатия.

Фетотоксическое действие

Когда срок беременности достигает 20 недель, на этом этапе все системы и органы уже сформированы и функционируют так же, как и у взрослого человека. В этот период вследствие приема лекарственных средств на будущего ребенка влияет фетотоксическое действие. Антикоагулянты воздействуют на систему кроветворения, угнетая функцию свертываемости крови. Снотворные и сильные успокоительные негативно отражаются на центральной нервной системе. Употребление этилового спирта, даже в составе лекарственных средств, в небольшом количестве и наркотических веществ тоже вызывают реакции со стороны ЦНС, могут привести к развитию церебрального паралича.

Канцерогенное действие

Канцерогенное действие заключается в способности препарата вызывать у принимающего разрушение клеток и поглощение их соседними тканями, что приводит к образованию злокачественных опухолей.

История понятия

Тератология издавна привлекала людей, которые с интересом рассматривали различные варианты нарушений и отклонений от нормы. В Средние Века богатые люди собирали карликов, сиамских близнецов и других людей с различными явными физическими нарушениями.

Позже было замечено, что некоторые вещества, растительные препараты или физические воздействия способны повышать частоту возникновения уродств.

Особенно сильное внимание к проблеме тератогенности лекарственных препаратов было приковано в середине XX века, после скандала со снотворным — талидомидом, вызвавшим в европейских странах массовые нарушения развития конечностей у детей, матери которых применяли во время беременности этот препарат, этот случай назван впоследствии «Талидомидовой трагедией» и имел важное значение в формировании системы контроля лекарственных средств

В конце XX века тесты на тератогенность и мутагенность веществ вошли в практику контроля большинства новых синтезированных веществ, отходов производства, а также давно выпускаемых крупнотоннажных продуктов химической промышленности.

Список тератогенных и нетератогенных веществ

Мейоз завершается после оплодотворения. После овуляции овоцит сохраняет способность к оплодотворению 12-24 часа. Сперматозоид способен к оплодотворению через 1 час после попадания в половые пути женщины и сохраняет жизнеспособность 24-72 часа, высокофертильным остается 12-24 часа.

Оптимальные сроки для оплодотворения 12 часов после овуляции для овоцита и 12-24 часа для сперматозоидов. Если оплодотворение происходит в более поздний период, то в яйцеклетке и сперматозоиде накапливаются метаболиты, способные вызвать соматические мутации у зародыша.

Считают, что основным результатом перезревания является нерасхождение хромосом.

Причинами перезревания могут быть:

— интрафолликулярные причины (гормональные расстройства, например, в преклимактерическом периоде и задержка овуляции),

— экстрафолликулярные причины (плохая проходимость маточных труб, приводящая к задержке прохождения сперматозоида, недостаточная подвижность сперматозоидов и др.),

— десинхронизация полового акта и овуляции.

Токсические эффекты

Токсические эффекты — это негативные реакции, которые возникают после введения в организм каких-либо лекарственных средств в дозах, превышающих терапевтические. Так, передозировка антикоагулянтами влечет возникновение кровоточивости, инсулина — гипогликемию, морфина — резкое угнетение дыхания и др.. Непосредственной причиной возникновения таких эффектов являются токсические концентрации лекарственных средств, создаваемых во внутренней среде организма. Выраженность этих эффектов определяется степенью передозировки, особенно тех препаратов, которые способны вызвать материальную кумуляцию, т.е. сердечных гликозидов, барбитуратов длительного действия, бромидов.

Степень поражения кожи или слизистой оболочки также прямо пропорционален как концентрации лекарственного средства, так и продолжительности его действия. Так, соли тяжелых металлов в небольших концентрациях вызывают лишь вяжущий эффект, тогда как в больших — даже некроз кожи, и особенно слизистых оболочек или раневых поверхностей.

Токсические эффекты проявляться и при применении лекарственных препаратов в терапевтических дозах, в частности, у больных с недостаточностью органов обезвреживания химических агентов (преимущественно печени) и (или) органов выделения (почек). В таких условиях, особенно при длительном лечении, медикаментозные средства дольше задерживаются в организме. Их концентрация постепенно возрастает до токсичных уровней. Создается ситуация относительной передозировки лекарств. Поэтому, для профилактики токсических эффектов у лиц с функциональной недостаточностью печени и почек, дозы лекарственных препаратов, как и частоту их приема или введения, уменьшают.

Особое место среди негативных реакций организма на лекарства занимают токсические эффекты, которые развиваются у больных наследственными заболеваниями. При некоторых из таких заболеваний, например при острой медикаментозно наследственной гемолитической анемии с гемоглобинурией или при фавизме, десятки препаратов, даже в средних терапевтических дозах, могут вызвать тяжелый гемолитический криз и анемию.

Эмбриотоксичное и тератогенное действие лекарственных препаратов на плод при беременнности

Бластоциста представляет собой скопление клеток — бластомеров. Отличительная черта начального периода — большие компенсаторно-приспособительные возможности развивающегося зародыша. При повреждении большого числа клеток зародыш погибает, а при повреждении отдельных бластомеров — дальнейший цикл развития не нарушается (принцип «все или ничего»).

Второй период внутриутробного развития — эмбриональный (18-60-е сутки после оплодотворения).

В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития. После 36-х суток внутриутробного развития грубые пороки развития (за исключением пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов) формируются редко.

Третий период — плодный.

Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.

В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.

Тератогенные факторы распространены достаточно широко.

Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10-20 % беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.

Тератогенным считается химический, физический или биологический фактор, отвечающий следующим критериям.

1. Доказана связь между действием фактора и формированием порока развития.
2. Эпидемиологические данные подтверждают эту связь.
3. Действие повреждающего фактора совпадает с критическим периодами внутриутробного развития.
4. При редком воздействии повреждающего фактора характерные пороки развития формируются редко.

Основные группы тератогенных факторов.

1. Лекарственные средства и химические вещества.
2. Ионизирующее излучение.
3. Инфекции.
4. Метаболические нарушения и вредные привычки у беременной.

Основные тератогенные факторы

Инфекции

• Цитомегаловирусная инфекция
• Герпес (вирусы простого герпеса типа 1 и 2)
• Инфекционная эритема (парвовирусная инфекция)
• Краснуха
• Сифилис
• Токсоплазмоз
• Венесуэльский лошадиный энцефалит
• Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster

Метаболические нарушения и вредные привычки у беременной

• Алкоголизм
• Кокаинизм
• Вдыхание толуола
• Курение
• Эндемический зоб
• Дефицит фолиевой кислоты
• Длительная гипертермия
• Фенилкетонурия
• Андрогенсекретирующие опухоли
• Декомпенсированный сахарный диабет
• Лекарственные средства
• Метотрексат
• Андрогены
• Бусульфан
• Каптоприл
• Варфарин
• Циклофосфамид
• Диэтилстильбэстрол
• Фенитоин
• Эналаприл
• Этретинат
• Йодиды
• Лития карбонат
• Тиамазол
• Пеницилламин
• Изотретиноин
• Тетрациклины
• Талидомид
• Триметадион
• Вальпроевая кислота

Аллергия и дисбиоз

Дисбиоз

Нарушение состава естественной микрофлоры – тоже проявление токсического действия. Дисбактериоз (дисбиоз) – это недостаток полезных бактерий в кишечнике, ротовой полости и влагалище, который замещается патогенными и грибковыми организмами. Такое явление – следствие приема антибиотиков и некоторых гормональных препаратов.

Токсическое действие вследствие дисбиоза проявляется в следующих реакциях:

Для предотвращения таких реакций прием антибиотиков комбинируют с противогрибковыми средствами (нистатин, пимафуцин) пробиотиками и пребиотиками (бифидумбактерин, лацидофил и др.).

Аллергия

Аллергические реакции вследствие токсического действия возникают на фоне восприятия составляющих ЛВ как антигенов. Дозировка в этом случае роли не играет и тяжесть проявления побочных эффектов разная: это могут быть и кожные высыпания, и анафилаксия.

Выделяют четыре типа аллергических реакций:

1. Немедленный. Развивается в течение нескольких часов после приема токсичного препарата. Дозировка при этом может быть минимальной. Иммуноглобулины Е вступают в реакцию с антигенами, что приводит к выделению гистамина. Проявления токсического действия могут быть самыми разными: кожный зуд, отеки, высыпания, насморк, слезоточивость, отек горла и анафилаксия. Спровоцировать немедленную реакцию могут антибиотики ряда пенициллиновых.
2. Цитотоксический. Неспецифическая реакция клеток, вызываемая выработкой антител IgG и IgM к детерминантам. Аллергенами являются собственные ткани, видоизмененные под действием ЛВ. Гематологические заболевания вследствие такого воздействия способны вызвать гипотензивные средства, сульфаниламиды, антибиотики.
3. Иммунокомплексный. Это результат совместного действия аллергена с IgM, IgE и IgG. У пострадавшего возникает аллергический альвеолит и сывороточная болезнь, симптоматика которой проявляется зудом, крапивницей, лихорадочным состоянием. Такой эффект может наблюдаться после приема пенициллиновых и сульфаниламида.
4. Замедленный. Это кожные проявления, возникающие после попадания лекарства в виде крема, мази, эмульсии или суспензии на кожу. Кроме того, замедленное проявление аллергии может быть результатом пересадки органа или ревматизма. В этом случае ранняя фаза отсутствует, сразу наступает реакция иммунной системы, обусловленная лимфоцитами и микрофагами.

Токсическое действие лекарственных средств чаще всего имеет место именно при передозировке. Индивидуальная реакция на используемые в медицинской практике препараты возникает реже, а аллергию обычно провоцируют парацетамол и пенициллин. Предугадать, какой ответ последует на прием того или иного препарата, невозможно. Однако такие ЛВ, как антибиотики, транквилизаторы и гормоны, должны приниматься строго под наблюдением врача, дабы не запустить необратимый процесс и не навредить своему здоровью.

Применение тестов на тератогенность

В фармакологии

Основная статья: Категории лекарственных препаратов

Классификация лекарственных средств по степени тератогенности (США)

• Категория А — препараты с невыявленным тератогенным действием ни в клинике, ни в эксперименте. Полностью исключить риск тератогенности не позволяют никакие исследования.
• Категория В — препараты, у которых отсутствовала тератогенность в эксперименте, однако клинических данных нет.
• Категория С — препараты, оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, но адекватного клинического контроля нет.
• Категория D — препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям. Женщина должна быть информирована о возможных последствиях для плода.
• Категория Х — препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике. Противопоказаны при беременности.

В экологии

Тесты на тератогенность входят в программу исследований веществ с целью уточнения их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.

Отрицательное действие лекарственных средств

Как показывает многовековая практика использования лекарственных средств для лечения, профилактики или диагностики заболеваний людей не только положительно влияют на организм, но и имеет нежелательное воздействие.

Еще в эпоху Возрождения профессор Базельского университета Парацельс (1493-1541) подчеркивал важность дозы лекарств в их действии. Он утверждал, что «все есть яд, ничто не лишено ядовитости, только доза делает яд незаметным»

Всякие попытки человечества получить высокоэффективные и совершенно безвредные препараты не завершились успехом, потому что такая цель с биологической точки зрения противоречива.

Поэтому утверждается, что практически все лекарственные средства, кроме положительного влияния на организм (а это их желаемое действие), при соответствующих условиях способны вызывать те или иные негативные реакции.

Некоторые из них, даже в средних терапевтических дозах, проявляют очень сильное негативное воздействие и могут стать причиной тяжелой патологии, даже смерти.

Любые негативные проявления действия лекарственных средств принято обозначать термином «побочные реакции «или «побочные эффекты». Согласно рекомендациям ВОЗ принята такая классификация негативных эффектов, вызванных лекарственными средствами.

Широкое внедрение в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств, тем более высокоактивных, сопровождается ростом случаев их побочных эффектов, т.е. осложнений фармакотерапии.

Данные ВОЗ свидетельствуют, что в индустриальных странах побочные реакции возникают в 10-20 %, а в развивающихся странах – в 30-40 % госпитализированных больных.

Пациенты, которые были приняты на стационарное лечение в связи с побочным действием лекарств, составляют 25-28 % от общего количества.

Экономические потери, связанные с лечением и прочими расходами в связи с побочным действием лекарственных препаратов, достигают, например, в США 77 млрд. долларов в год.

В Англии побочные эффекты являются причиной госпитализации в отделение интенсивной терапии почти 3 % пациентов.

В госпиталях этой страны такие эффекты проявляются у 10-20% больных, и у 2-10 % из них возникает необходимость в продолжении лечения.

Летальность от таких осложнений достигает 0,3 %, а при внутривенном использовании лекарств – 1 %. В зависимости от механизмов возникновения побочных эффектов и условий, способствующих этому, различают:

• побочные реакции неаллергической природы;
• побочные реакции аллергической природы;
• токсические реакции;
• эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические;
• мутагенные и канцерогенные проявления.

Эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические реакции

При других наследственных заболеваниях некоторые лекарственные средства вызывают их обострения. Химические агенты, включая лекарственные средства, могут вызвать отдаленные негативные последствия своего действия на организм.

Это, в первую очередь, касается репродуктивной функции и состояния здоровья потомков.

В частности, они могут повреждать половые органы (гонадотоксическое действие), нарушать внутриутробное развитие организма (эмбриотоксическое и фетотоксические действие), даже вызвать различные аномалии развития (тератогенное действие).

Какой антибиотик-аминогликозид — токсичнее?

По имеющимся в литературе наблюдениям, более распространенные антибиотики-аминогликозиды в этом отношении можно расположить (начиная от более токсичных) в следующий ряд:

• неомицина сульфат;
• мономицин;
• канамицин;
• дигидрострептомицин;
• гентамицина сульфат;
• стрептомицина сульфат.

К гентамицина сульфату близки и новые препараты:

• тобрамицин;
• сизомицин;
• амикацин.

Неомицина сульфат в 2—3 раза более токсичен, чем канамицин, в 5 раз — чем дигидрострептомицин, и в 20 раз — чем стрептомицин.

По данным некоторых авторов, канамицин в 4 раза менее токсичен, чем мономицин, и в 6 раз — чем неомицина сульфат.

Эти данные полностью подтверждаются клиническими наблюдениями.