Карбапенемы

Клинико-фармакологическая характеристика карбапенемов

Карбапенемы (от англ. carbon – «углерод» и penems – «тип бета-лактамных антибиотиков») – группа бета-лактамных антибиотиков, в которых атом серы в тиазолидиновом кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют широкий спектр антибактериальной активности, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллин-связывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий (бактерицидный тип действия).

В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем+циластатин, меропенем, эртапенем, дорипенем.

Карбапенемы кислотонеустойчивы,применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер.

T½ —1 ч (при в/в введении). Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству

Спектр действия карбапенемов включает фактически все клинически значимые патогенные микроорганизмы:

1. Грамотрицательные аэробы: в том числе: Acinetobacter spp, Bordetella spp, Brucella melitensis, Campylobacter spp, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus ducreyi, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella

spp, Moraxella spp, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Proteus spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia spp, Shigella spp, Yersinia spp.

2. Грамположительные аэробы: Bacillus spp, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp, Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus saprophyticus,

Streptococcus spp. группы B, Streptococcus spp. группы C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans.

3. Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp, Bacteroides fragilis, , Fusobacterium spp, Veillonella spp.

4. Грамположительные анаэробы: Actinomyces spp, Bifidobacterium spp, Clostridium spp, Lactobaccilus spp, Mobilincus spp, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

5. Прочие: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

Микроорганизмы, устойчивые к действию карбапенемов:

Стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA);

некоторые штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium;

некоторые штаммы Pseudomonas cepacia;

приобретенную резистентность может иметь Burkholderia cepacia и Pseudomonas aeruginosa

Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите (обладает просудорожной активностью). К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца энзимом почек – дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.

Карбапенемы классификация по поколениям

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Предупреждения

Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.

Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.

Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г — в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Лекарственные взаимодействия

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Что такое антибиотики, с какой целью назначаются

Антибиотики представляют собой вещества, способны влиять на рост и размножение клеток, а также уничтожать их путем остановки всех жизненных процессов. Некоторые средства направлены исключительно на замедление роста и развития, а другие непосредственно на уничтожение микроорганизмов.

Средства не оказывают никакого воздействия на вирусы, поэтому абсолютно бесполезны для лечения заболеваний вирусного происхождения, даже в случае их тяжелого протекания со значительным повышением температуры тела.

Специалисты сегодня называют антибиотики противомикробными препаратами, поскольку первый термин был дан средствам, которые имели натуральное происхождение, то есть были производными пенициллина.

Синтетические медикаменты сегодня называют антибактериальными химиопрепаратами. Назначаются они при воспалительных заболеваниях, которые спровоцированными микроорганизмами, чувствительными к той или иной группе антибиотиков. Основная цель подобных лекарств – остановка роста и развития микробов с последующим полным уничтожением.

При этом происходит очищение тканей от продуктов распада бактерий и устранение воспалительных симптомов. Помимо этого, препараты назначают с целью локализации очага инфекции и предупреждения распространения бактерий на здоровые ткани и в системный кровоток.

При попадании в организм активные компоненты быстро скапливаются в области поражения и начинают действовать. Это позволяет улучшить состояние пациента, происходит нормализация температуры тела и постепенное очищение организма от токсинов.

Механизм действия карбапенемов

Как и все бета-лактамные антибиотики, карбапенемы нарушают образование стенки бактерии, из-за чего последние погибают (бактерицидный тип действия).

Главный плюс карбапенемов в том, что они устойчивы к b-лактамазам. Это особые вещества, которые выделяют некоторые бактерии, населяющие больницы. Они разрушают антибиотики из групп пенициллинов и цефалоспоринов. Таким образом, врач может назначить карбапенемы, если человек, лежащий в больнице, заболевает там же пневмонией.Также к карбапенемам чувствительны грамположительные и некоторые грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Из побочных реакций могут наблюдаться аллергические реакции (реже, чем на пенициллины), реакция обострения, дисбактериоз, гиповитаминоз.

Классификация карабапенемов

Сейчас в аптеке можно найти следующие представители карбапенемов : имипенем+циластатин, меропенем, эртапенем, дорипенем.

Имипенем/циластатин (тиенам)

Имипенем — самый известный препарат из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Он более активен в отношении грамположительных кокков, и менее — в отношении грамотрицательных палочек. Имипенем может вызывать судороги, поэтому его не используют при менингите.

Большим минусом препарата считается его выраженная инактивация в организме. Когда имипенем проходит через почечный кровоток, почки выделяют особый фермент — дегидропептидазу-1. Этот фермент разрушает препарат быстрее, чем он проявит своё антибактериальное действие.Поэтому, один имипенем врач никогда не назначит, он будет эффективно действовать только вместе с ингибитором дегидропептидазы – циластатином.

В отличие от имипенема, меропенем более активен в отношении грамотрицательных микробов. В 2018 году ученые из канадского общества микробиологии (CSM) доказали, что в лабораторных условиях (In vitro) меропенем эффективнее чем имипенем убивает бактерий из семейства Enterobacteriaceae, а также штаммы, резистентные к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину.

Меропенем активно действует на гемофильную палочку, различные виды нейсерий и стрептококков. Также, при пневмонии, вызванной Moraxella catarrhalis, меропенем будет наиболее эффективен. Относительно действия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин.

Из минусов — меропенем нельзя применять при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите.

Но, в то же время, этот препарат не разрушается почечной дегидропептидазой и не обладает судорожной активностью — поэтому его используют при менингите.

По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении синегнойной палочки. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.

В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на синегнойную палочку и ацинетобактер – частые возбудители нозокомиальных инфекций.

Карбапенемы могут усиливать действие пенициллинов на грамположительную флору, аминогликозидов -на грамотрицательную флору, клиндамицина и метронидазола – на анаэробную микрофлору.

Список торговых наименований

М

НПЦ Эльфа
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Джодас Экспоим
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Оксфорд лабораторис пвтлтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
АстраЗенека
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Pfizer
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Институт Здоровья
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Пребенд ПФК
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Химфарм
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Рафарма
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Велфарм
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Фармгид
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Синтез ОАО
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Промомед Рус
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Виренд Интернэйшнл
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Белмедпрепараты
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
С.П. Инкомед ПвтЛтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Макиз-Фарма
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
М.Дж. Биофарм Пвт Лтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Красфарма
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Джодас Экспоим
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Спенсер Фарма УК Лимитед
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Алкем Лабораториз Лтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Векста Лабораториз ПвтЛтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Шенжен Хайбинь Фармасьютикал КоЛтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Виал
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Компания Деко
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
ПРОТЕК-СВМ
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Плетхико Фармасьютикалз Лтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
ГСК
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

П

Сандоз
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
ЦИТКО
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Протекх Биосистемс ПвтЛтд
порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

Имипенем[править | править код]

Этот антибиотик выпускается в виде комби нированного препарата, который содержит также ингибитор почечной дипептидазы циластатин, замедляющий распад имипенема.

Химические свойства и источникиправить | править код

Имипенем, или N -формимидоилтиенамицин, получают из тиенамицина — нестабильного соединения, вырабатываемого Streptomyces cattleya. Структурная формула имипенема следующая:

Структурная формула имипенема

Антимикробная активностьправить | править код

Как и другие β-лактамные антибиотики, имипенем соединяется с пенициллинсвязывающими белками, нарушает синтез клеточной стенки и вызывает гибель чувствительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз.

Имипенем высокоактивен in vitro в отношении многих аэробных и анаэробных микроорганизмов. К нему чувствительны стрептококки (в том числе пенициллиноустойчивый Streptococcus pneumoniae), энтерококки (кроме Enterococcus faecium и пенициллиноустойчивых штаммов, не вырабатывающих β-лактамазы), стафилококки (включая штаммы, вырабатывающие пенициллиназу) и Listeria spp. На большинство (хотя и не на все) метициллиноустойчивых стафилококков имипенем не действует. Препарат высокоактивен в отношении энтеробактерий, в том числе устойчивых к цефалоспоринам за счет β-лактамаз расширенного спектра, кодируемых хромосомными или плазмидными генами. Имипенем действует на большинство штаммов Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., высокоактивен в отношении Bacteroides fragilis и других анаэробов. Stenotrophomonas maltophilia к нему устойчивы.

Фармакокинетика и побочные эффектыправить | править код

Имипенем не всасывается из ЖКТ. Препарат быстро гидролизуется дипептидазой щеточной каемки проксимальных почечных канальцев (Кгорр et al., 1982), поэтому концентрация его в моче невелика. В связи с этим имипенем применяют вместе с ингибитором почечной дипептидазы циластатином. Комбинированный препарат имипенем/циластатин содержит эти два вещества в равных количествах.

При в/в введении 500 мг имипенема (в составе имипенема/циластатина) максимальная сывороточная концентрация достигает 33 мкг/мл. Т1/2 и циластатина, и имипенема составляет около 1 ч. При приеме имипенема/циластатина около 70% имипенема выводится с мочой в неизмененном виде. При почечной недостаточности дозу уменьшают.

Среди побочных эффектов чаще всего встречаются тошнота и рвота (1—20%). В 1,5% случаев отмечались эпилептические припадки, особенно при введении больших доз имипенема/циластатина больным с поражением ЦНС или почечной недостаточностью. При аллергии к другим β-лактамным антибиотикам могут развиться аллергические реакции и на имипенем.

Применениеправить | править код

Имипенем/циластатин используют при лечении многих инфекций (Егоп et al., 1983), в том числе инфекций мочевых путей и органов брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, пневмонии, бронхита и гинекологических инфекций. Препарат высокоэффективен при больничных инфекциях, вызванных устойчивыми к цефалоспоринам микроорганизмами (например, Citrobacter freundii и Enterobac-ter spp.). Имипенем/циластатин целесообразно назначать для эмпирической терапии тяжелых больничных инфекций у больных, которым недавно вводили другие р-лактамные антибиотики, — у таких больных высок риск устойчивости возбудителя к пенициллинам и цефалоспоринам. Имипенем/циластатин нельзя использовать для монотерапии инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, так как во время лечения часто появляются устойчивые к имипенему штаммы.