Холестерол: что это такое и о чем говорит его повышенный уровень в крови?

Нарушение метаболизма холестерина

Существует три основные причины нарушения холестеринового обмена:

1. Повышенное поступление вредных липидов в организм с жирной, острой, копченой и соленой едой.
2. Нарушение экскреции. Избыток липопротеидов выводится с желчью. При воспалительных процессах или желчно-каменной болезни гепато-биллиарной системы, этот отток может нарушаться.
3. Нарушение в эндогенной цепочке превращений. В особенности – генетически детерминированные гиперхолестеринемии.

Триггерными факторами, которые способны ускорить развитие нарушений липидного обмена, являются ненормированный образ жизни с гиподинамией, вредные привычки, ожирение, бесконтрольное применение медикаментов. Дисбаланс в обмене липидов может привести к гемолизу эритроцитов, нестабильности мембран гепатоцитов и их цитолизу, токсическому поражению нервной системы, дисбалансу эндокринного обмена.

Высокий холестерин опасен развитием деструктивного сосудистого заболевания – атеросклероза. Последствия этой патологии могут не только снизить качество жизни, но и привести к летальному исходу

Важно следить за своим здоровьем, вовремя проходить медицинские обследования, придерживаться активного жизненного стиля и правильно питаться

Обмен холестерина в организме человека

Метаболизм холестерина происходит двумя путями: эндогенным, экзогенный. Первый – отображает жизненный цикл стерола, вырабатываемого организмом, второй – поступающего с пищей.

Эндогенный цикл обмена холестерина в организме

1. За синтез холестерина в организме отвечает преимущественно печень, меньшей мерой кожа, кишечник, надпочечники, половые органы. Для образования стерола требуется ацетил-КоА, который имеет каждая клетка. Путем сложных превращений из него получается холестерол.
2. Половые железы, надпочечники сразу используют холестерол для синтеза гормонов, а кожа – на витамин Д. Печень образует из стерола желчные кислоты, часть связывает с ЛПОНП.
3. ЛПОНП частично гидролизуются. Так образуются ЛПВП. Процесс гидролиза сопровождается снижением содержания триглицеридов, повышением холестерина.
4. Если клетке нужен холестерол, она сигнализирует об этом синтезом ЛПНП-рецепторов. Липопротеины прилипают к ним, а затем поглощаются клеткой. Внутри происходит расщепление ЛПНП, высвобождение стерола.

Экзогенный цикл обмена холестерина в организме

1. Фермент поджелудочной железы подготавливает эфиры холестерина к всасыванию.
2. Клетки кишечника обрабатывают производные холестерола к дальнейшему транспорту, упаковывая молекулы в состав хиломикрона. Усвояемость алиментарного стерола составляет 30-35%.
3. Хиломикроны попадают в лимфатическое русло, перемещаются к грудной протоке. Здесь липопротеиды покидают лимфатическую систему, перемещаясь в подключичную вену.
4. Хиломикроны контактируют с мышечными, жировыми клетками и передают им нейтральные жиры. После чего они изымаются из кровотока клетками печени, которые извлекают из липопротеидов холестерин.
5. Печень использует экзогенный стерол для синтеза ЛПОНП или желчных кислот.

Выведение холестерина

Правильный обмен холестерина предполагает баланс между количеством спирта необходимого организму и его фактическим уровнем. Излишки стерола выводятся из тканей ЛПВП. Они адсорбируют стерол клеток, транспортируют его к печени. Содержащие холестерин желчные кислоты поступают в кишечник, откуда излишки выводятся с калом. Незначительная часть жиросодержащего спирта выделяется с мочой при выведении гормонов, а также слущивании эпителия.

Регуляция холестеринового обмена

Обменом холестерина в организме управляет принцип обратной связи. Наше тело анализирует содержание холестерола крови и либо активирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу, либо блокирует его активность. Этот энзим отвечает за прохождение одного из первых этапов синтеза стерола. Управление активностью ГМГ-КоА-редуктазы позволяет сдерживать или стимулировать образование холестерина.

Синтез стерола тормозится при связывании ЛПНП с рецепторами. Существуют доказательства влияния на активность образования спирта гормонов. Введение инсулина, тиреоидного гормона увеличивает активность ГМГ-КоА-редутазы, а глюкагона, глюкокортикоидов тормозит.

Общая схема обмена холестерина в организме человека.

Роль холестерина в развитии атеросклероза

Взаимосвязь между уровнем отдельных фракций липидов и здоровьем известна давно. Высокий уровень атерогенных липопротеидов (ЛПОНП, ЛПНП) способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Такая фракция белково-жировых комплексов склонна оседать на стенках сосудов. Так формируется атеросклеротическая бляшка. Если она заметно сузит или перекроет просвет сосуда, развивается ишемическая болезнь сердца, мозга, недостаточность кровообращения ног.

Мелкие ЛПВП не склонны к оседанию на стенках сосуда. Наоборот они способствуют выведению холестерина из организма. Поэтому их высокий уровень – хороший сигнал.

Зависимость риска развития атеросклероза от уровня холестерина.

Для определения риска имеет значение соотношение между различными фракциями холестерола.

Как образуется холестерин в организме, какие органы вырабатывают, биосинтез стерола

По своему происхождению весь стерол организма делится на две группы:

• эндогенный (80% от общего количества) – синтезируется внутренними органами;
• экзогенный (алиментарный, пищевой) – поступает вместе с едой.

Где вырабатывается холестерин в организме – стало известно относительно недавно. Секрет синтеза стерола был раскрыт в середине прошлого века двумя учеными: Теодором Линеном, Конрадом Блоком. За свое открытие биохимики получили Нобелевскую премию (1964).

За выработку основной части холестерина в организме отвечает печень. Этот орган синтезирует около 50% стерола. Остаток холестерола вырабатывается клетками кишечника, кожи, почек, надпочечников, половых желез. Для образования холестерина организму требуется ацетат. Процесс выработки вещества довольно сложный процесс, состоящий из 5 этапов:

• синтез мевалоната на основе трех молекул ацетата;
• синтез изопентенилпирофосфата;
• образование сквалена из 6 молекул изопентенилпирофосфата;
• формирование ланостерина;
• преобразование ланостерина в холестерин.

Всего процесс биосинтеза холестерина насчитывает более 35 реакций.

Скорость синтеза стерола зависит от времени суток. Большая часть вырабатываемого холестерина образуется ночью. Поэтому лекарства, блокирующие синтез стерола (статины), принимают перед сном. Правда, последние поколения статинов обладают способностью надолго задерживаться организмом. Их прием не зависит от времени суток.

В организме человека большая часть холестерина вырабатывается для производства желчных кислот. Они синтезируются печенью. Меньшая часть расходуется на образование клеточных мембран. Совсем небольшое количество стерола организм тратит на синтез гормонов, витамина D.

Формула и процесс биосинтеза холестерина

Холестерин – это жизненно необходимое соединение для организма. Он является субстратом для гормона прогестерона, эстрогена, тестостерона, гормонов надпочечников (альдостерона, кортизола), участвует в одном из направлений метаболизма витамина Д, а также используется для построения мембран и клеточных стенок.

Холестерол, с точки зрения биохимии, — это органический липофильный спирт, который не растворяется в воде. Рассмотрим, чем характерна химическая формула холестерина и какие особенности и стадии выделяют в процессе его биосинтеза.

Формула и строение холестерина

Холестерин относится к группе стероидов. Является одним из главных стероидов в макроорганизме человека, определяет активность обмена липидов. По своей структуре это твердое кристаллическое бесцветное вещество, не растворяющееся в воде. Лабораторной единицей измерения в периферической крови является ммоль/л.

Химическая формула (она же брутто-формула) холестерина — C27H46O.

Молекулярная масса — около 387 г/моль.

Структурная форма выглядит следующим образом:

Структурная формула холестерола с нумерацией атомов в молекуле

Одна из основных особенностей молекулы холестерола – способность связываться с другими соединениями, образовывая комплексы молекул.

Такими соединениями могут быть кислоты, амины, протеины, холекальциферол (предшественник витамина Д3), соли и прочие.

Данное свойство обусловлено характерным строением молекулы холестерола и его высокой активностью в процессах биохимии.

Биосинтез холестерина

Весь холестерин в человеческом макроорганизме подразделяется на экзогенный и эндогенный. Экзогенный составляет около 20% от общего показателя и поступает в организм с продуктами питания. Эндогенный холестерол синтезируется непосредственно в организме. Его производство синхронно происходит в двух локализациях.

В кишечнике специфическими клетками энтероцитами формируется около 15% вещества, а порядка 50% эндогенного холестерина вырабатывается в печени, где в дальнейшем связывается с белками, образует комплексы в виде липопротеидов и выходит в периферический кровоток.

Небольшая часть также отправляется на синтез триглицеридов – эфиров жирных кислот и глицерина, которые соединяются с холестеролом.

1. Биосинтез мевалоната. Состоит из трех реакций. Первые две из них являются реакциями кетогенеза, а третью реакцию катализирует фермент ГМГ-SКоА редуктаза, под действие которой образуется первый предшественник холестерина – мевалоновая кислота. Механизм действия большинства гиполипидемических препаратов, в особенности статинов, направлен именно на это звено биосинтеза. Путем воздействие на ферментативную активность редуктаз, можно частично управлять холестериновой трансформацией.
2. Биосинтез изопентенилпирофосфата. Три фосфатных остатка присоединяются к полученной мевалоновой кислоте. После этого она проходит процессы декарбоксилирования и дегидрирования.
3. На третьем этапе происходит слияние трех  изопентенилпирофосфатов, которые превращаются в фарнезилдифосфат.
4. Из 2-х остатков фарнезилдифосфата образуется новая молекула – сквален.
5. Линейный сквален проходит ряд реакций циклизации и трансформируется в ланостерол.
6. От ланостерина отщепляются избыточные метильные группы, соединение проходит ступень изомеризации и восстановления, в результате которых образуется молекула холестерина.

Кроме активного фермента ГМГ-КоА редуктазы, в реакциях биосинтеза принимают участие инсулин, глюкагон, адреналин и специальный белок-переносчик, который связывает метаболиты на разных этапах.

Эфиры холестерола

Эстерификация холестерина – это процесс связывания с ним жирных кислот. Запускается он либо для переноса молекулы холестерола, либо для трансформации его в активную форму.

В данных превращениях важную роль играет лецитин – он присоединяется к молекуле холестерина и под действием фермента лецитин-холестерол-ацил-трансферазы образует эфиры лизолейцин и холестерид.

Таким образом, реакция эстерификации – это процесс, направленный на снижение количество свободного холестерола в кровотоке. Полученные эфиры тропны к «хорошим» липопротеидов высокой плотности и легко к ним присоединяются.

Образование эфиров холестерина – часть защитного антиатеросклеротического механизма.

Изменения в одном из звеньев биосинтеза может стать индикатором патологии со стороны внутренних органов и систем – печени, щитовидной и поджелудочной желез. Следует проводить профилактические обследования и скрининговые липидограммы, чтобы вовремя выявить патологический процесс.

Регуляция уровня холестерина

Уровень холестерина в крови в большой степени определяется диетой. Пищевые волокна снижают уровень холестерина, а пища животного происхождения повышает его содержание в крови.

Один из основных регуляторов метаболизма холестерина — рецептор LXR (рис. 3). LXR α и β принадлежат к семейству ядерных рецепторов, которые образуют гетеродимеры с ретиноидным Х рецептором и активируют гены-мишени. Их естественные лиганды — оксистерины (окисленные производные холестерина). Обе изоформы идентичны на 80% по аминокислотной последовательности. LXR-α обнаружен в печени, кишечнике, почках, селезенке, жировой ткани; LXR-β в небольшом количестве обнаруживается повсеместно . Метаболический путь оксистеринов быстрее, чем у холестерина, и поэтому их концентрация лучше отражает краткосрочный баланс холестерина в организме. Существует всего три источника оксистеринов: ферментативные реакции, неферментативное окисление холестерина и поступление с пищей. Неферментативные источники оксистеринов как правило минорные, но в патологических состояниях их вклад возрастает (окислительный стресс, атеросклероз), и оксистерины могут действовать наряду с другими продуктами перекисного окисления липидов . Основное влияние LXR на метаболизм холестерина: обратный захват и транспорт в печень, вывод с желчью, снижение кишечного всасывания. Уровень продукции LXR различается на протяжении аорты; в дуге, зоне турбулентности, LXR в 5 раз меньше, чем в участках со стабильным течением. В здоровых артериях повышение экспрессии LXR в зоне сильного потока оказывает антиатерогенное действие .

Рисунок 3. Участие рецептора LXR в метаболизме холестерина в печени

Важную роль в метаболизме холестерина и стероидов играет рецептор-«мусорщик» SR-BI (рис. 4). Он был обнаружен в 1996 году как рецептор для ЛПВП . В печени SR-BI отвечает за избирательный захват холестерина из ЛПВП. В надпочечниках SR-BI опосредует избирательный захват этерифицированного холестерина из ЛПВП, который необходим для синтеза глюкокортикоидов. В макрофагах SR-BI связывает холестерин, что является первым этапом в обратном транспорте холестерина. SR-BI также захватывает холестерин из плазмы и опосредует его прямой выход в кишечник .

Рисунок 4. Участие рецептора SR-BI в метаболизме холестерина

Транспорт моносахаров через мембраны

Всасывание в кишечнике

После переваривания крахмала и гликогена, после расщепления дисахаридов в полости кишечника накапливается глюкоза и другие моносахариды, которые должны попасть в кровь. Для этого им необходимо преодолеть, как минимум, апикальную мембрану энтероцита и его базальную мембрану.

Вторично-активный транспорт

По механизму вторичного активного транспорта из просвета кишечника происходит всасывание глюкозы и галактозы. Такой механизм означает, что затрата энергии при переносе сахаров происходит, но тратится она не непосредственно на транспорт молекулы, а на создание градиента концентрации другого вещества. В случае моносахаридов таким веществом является ион натрия.

Аналогичный механизм транспорта глюкозы присутствует в эпителии канальцев почек, который реабсорбирует ее из первичной мочи. Только наличие активного транспорта позволяет перенести из внешней среды внутрь клеток практически всю глюкозу.

Фермент Na+,К+-АТФаза постоянно, в обмен на калий, выкачивает ионы натрия из клетки, именно этот транспорт требует затрат энергии. В просвете кишечника содержание натрия относительно высоко и он связывается со специфическим мембранным белком, имеющим два центра связывания: один для натрия, другой для моносахарида. Примечательно то, что моносахарид связывается с белком только после того, как с ним свяжется натрий. Белок-транспортер свободно мигрирует в толще мембраны. При контакте белка с цитоплазмой натрий быстро отделяется от него по градиенту концентрации и сразу отделяется моносахарид. Результатом является накопление моносахарида в клетке, а ионы натрия выкачиваются Na+,К+-АТФазой.

Выход глюкозы из клетки в межклеточное пространство и далее кровь происходит благодаря облегченной диффузии.

Вторично-активный транспорт глюкозы и галактозы через мембраны энтероцитов

Пассивный транспорт

В отличие от глюкозы и галактозы, фруктоза и другие моносахара всегда транспортируются белками-транспортерами, не зависящими от градиента натрия, т.е. облегченной диффузией. Так, на апикальной мембране энтероцитов находится транспортный белок ГлюТ-5, через который фруктоза диффундирует в клетку. 

Для глюкозы вторично-активный транспорт используется при ее низких концентрациях в кишечнике. Если концентрация глюкозы в просвете кишечника велика, то она также может транспортироваться в клетку путем облегченной диффузии при участии белка ГлюТ-5.

Скорость всасывания моносахаридов из просвета кишечника в эпителиоцит не одинакова. Так, если скорость всасывания глюкозы принять за 100%, то относительная скорость переноса галактозы составит 110%, фруктозы – 43%, маннозы – 19%.

Транспорт из крови через мембраны клеток

После выхода в кровь, оттекающую от кишечника, моносахариды движутся по сосудам воротной системы в печень, частично задерживаются в ней, частично выходят в большой круг кровообращения. Следующей их задачей стоит проникновение в клетки органов.

Из крови внутрь клеток глюкоза попадает при помощи облегченной диффузии по градиенту концентрации с участием белков-переносчиков (глюкозных транспортеров – «ГлюТ»). Всего выделяют 12 типов транспортеров глюкозы, отличающихся локализацией, сродством к глюкозе и способностью к регулированию.

Глюкозные транспортеры ГлюТ-1 имеются на мембранах всех клеток и ответственны за базовый транспорт глюкозы в клетки, требуемый для поддержания жизнеспособности. 

Особенностями ГлюТ-2 является способность пропускать глюкозу в двух направлениях и низкое сродство к глюкозе. Переносчик представлен, в первую очередь, в гепатоцитах, которые после еды захватывают глюкозу, а в постабсорбтивный период и при голодании поставляют ее в кровь. Также присутствует этот транспортер в эпителии кишечника и почечных канальцев. Присутствуя на мембранах β-клеток островков Лангерганса, ГлюТ-2 переносит глюкозу внутрь при ее концентрации свыше 5,5 ммоль/л и благодаря этому генерируется сигнал для увеличения выработки инсулина.

Глют-3 обладает высоким сродством к глюкозе и представлен в нервной ткани. Поэтому нейроны способны поглощать глюкозу даже при низких ее концентрациях в крови.

В мышцах и жировой ткани находится ГлюТ-4, только эти транспортеры являются чувствительными к влиянию инсулина. При действии инсулина на клетку они выходят на поверхность мембраны и переносят глюкозу внутрь. Указанные ткани получили название инсулинзависимых.

Некоторые ткани совершенно нечувствительны к действию инсулина, их называют инсулиннезависимыми. К ним относятся нервная ткань, стекловидное тело, хрусталик, сетчатка, клубочковые клетки почек, эндотелиоциты, семенники и эритроциты.

Экзогенный обмен: поступление холестерина с едой

Весь холестерин, циркулирующий в макроорганизме и принимающий участие в обмене веществ, является продуктом одного из двух синхронных механизмов его синтеза – экзогенного или эндогенного. В первом случае, экзогенном, холестерин поступает вместе с пищей. Он в большом количестве содержится в жирной, молочной и мясной еде. Метаболизм холестерина этого типа представлен на схеме:

После попадания в просвет желудочно-кишечного тракта, начинается всасывание холестерина, желчных кислот и других свободных липидов. В кишечнике они проходят ряд трансформаций и под действием ферментов превращаются в хиломикроны. Оттуда, полученные микроскопические соединения транспортируются в печеночное русло через грудной лимфатический проток.

В случае, если эти хиломикроны попадут в кровеносное русло, то при соприкосновении с окружающими тканями, они отдадут прикрепленные на них жиры. Липопротеинлипаза, находящаяся на поверхности хиломикронов, обеспечивает нормальное всасывание данных липидов, расщепляя их на глицерол и жирные кислоты.

После этого процесса, хиломикроны уменьшаются. Формируются «пустые» ЛПВП (липопротеины высокой плотности), которые переносятся в печеночную систему.

Нарушения в процессе синтеза липопротеидов

Во многих обменных процессах в организме может произойти сбой и нарушение. Такие нарушения могут произойти и в липидном обмене. Причин достаточно много и они имеют экзогенную и эндогенную этиологию.

К эндогенным причинам нарушения синтеза липопротеидов относятся:

• Возраст человека. После 40 лет в организме человека происходит затухание выработки половых гормонов и нарушается гормональный фон, а также к 45 — 50 годам происходит замедление всех обменных процессов, что может внести разлад и в липидный обмен;
• Половой признак — мужчины больше подвержены накапливанию холестерина, чем женщины. Женщины до климактерического периода и менопаузы, защищены выработкой половых гормонов, от накопления липопротеинов;
• Генетическая наследственная предрасположенность. Развитие семейной гиперхолестеремии.

К экзогенным причинам липидного сбоя относятся факторы, что зависят от стиля жизни больного, а также сопутствующие патологии, способствующие нарушению в синтезе молекул холестерина:

• Никотиновая зависимость;
• Хроническая алкогольная зависимость;
• Неправильное питание может привести к повышенному содержанию в организме холестерина и накопления его не только в составе крови;
• Малоподвижный образ жизни становится причиной замедленных обменных процессов и синтеза липопротеидов;
• Гипертоническая болезнь — высокое давление в системе кровотока дает предпосылки тому, чтобы сосудистые оболочки пропитывались липидными жирами, которые впоследствии формируют холестериновую бляшку;
• Заболевание дислипидемия — это нарушение в липидном обмене. При патологии происходит дисбаланс между липопротеидами ВП, липидами НП, а также уровень содержания в составе крови триглицеридов;
• Патология ожирение;
• Сахарный диабет. При гипергликемии нарушается метаболизм и обмен липидами.

Патология ожирение

Биосинтез липопротеидов в составе организма

Биосинтез молекул липидов происходит в эндоплазматическом отделе — ретикулуме. Основой для всех атомов молекул углерода является вещество ацетил-SКоА, которое поступает в эндоплазму из митохондрий в молекулах цитрата.

При биосинтезе молекул липопротеидов принимают участие 18 молекул АТФ, а также участниками синтеза становятся 13 молекул НАДФН.

Процесс образования холестерина проходит не менее 30 этапов и реакций в организме.

Поэтапный синтез липопротеидов можно распределить по группам:

вставить активная подсказка — уровень сахара

• Синтез мевалоновой кислоты происходит в процессе кетогенеза первых двух реакций, а после третьего этапа идёт реакция 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА с молекулой ГМГ-SКоА-редуктазы. От этой реакции и происходит синтезирование мевалонат. Для этой реакции необходимо достаточного количества глюкозы в составе крови. Восполнить ее можно при помощи сладких продуктов и злаковых культур;
• Синтез изопентенилдифосфата происходит после присоединения фосфата к молекулам мевалоновой кислоты и их дегидрации;
• Синтез фарнезилдифосфат происходит после соединения трёх молекул изопентенилдифосфата;
• Синтезирование сквалена — это связывание 2-х молекул фарнезилдифосфата;
• Происходит реакция перехода сквалена в молекулу ланостерола;
• После удаления ненужных метильных групп и происходит преобразование холестерола.

Реакции синтеза мевалоновой кислоты

Схема реакций синтеза холестерола

Как поддерживать оптимальный баланс липидов

Холестериновый уровень зависит от возраста человека, впрочем, как и соотношение между плохими и хорошими липопротеидами. А чтобы отследить их динамику, необходимо периодически делать анализ крови на липидограмму:

• в молодом возрасте – 1 раз в пятилетку;
• в зрелом – 1 раз в год;
• в старческом – 1 раз в полугодие.

Разработаны специальные таблицы, указывающие нормальное содержание холестерина в организме (для мужчин и женщин) в ммолях на литр. Но, какими бы ни были отклонения в анализе, не стоит самостоятельно проводить коррекцию: только специалист может расшифровать показатели липопротеидов и назначить индивидуальные методы их нормализации.

Начинается восстановление уровня холестерина с изменения образа жизни и питания, укрепления иммунной системы организма, перевода на производство без вредных условий труда. При необходимости назначается медикаментозная терапия, включающая методы народной медицины и лекарственные препараты.

Польза холестерина неоспорима, но его уровень следует держать под контролем, чтобы вовремя отреагировать на дисбаланс и начать коррекцию до появления необратимых осложнений.