Холинергические синапсы

Физиотерапевтическое воздействие

При остром течении холинергической крапивницы назначают плазмаферез. Суть этой процедуры состоит в очищении плазмы от антигенов и антител. Ее проводят в стационарных условиях с помощью центрифуги. В аппарат помещают кровь для последующего разделения на эритроцитарную массу и плазму. Последнюю извлекают, а форменные элементы вводят повторно вместе с плазмозаменяющим раствором.

Такая терапия имеет определенные преимущества, поскольку позволяет купировать симптоматику и продлить период ремиссии. К недостаткам процедуры следует отнести необходимость в дополнительном использовании белковых препаратов.

Причины возникновения холинергических нарушений

Из-за диффузного присутствия холинергических рецепторов дисфункция может привести к различным последствиям. Мускариновые рецепторы (м-холинорецепторы) опосредуют вегетативную функцию во всех основных системах органов; однако рецепторы также присутствуют во всей центральной нервной системе. Дисфункция мускариновых рецепторов связана с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, шизофрения и эпилепсия. Кроме того, было обнаружено, что как никотиновые, так и мускариновые холинорецепторы играют роль в пути системы вознаграждения за дофамин. Из-за вовлечения рецепторов в широкий спектр заболеваний лекарственная терапия, направленная на эти рецепторы, остается областью выдающихся исследований.

В нервно-мышечном синапсе никотиновые холинергические рецепторы функционируют в передаче сигнала произвольного движения. При миастении конкурентное ингибирование рецептора, вторичного к аутоиммунной дисфункции, может привести к опасной для жизни потере функции в нервно-мышечном соединении. Именно эта функция жизнеобеспечения используется врачами во время хирургических операций, когда пациент может быть парализован фармакологическим вмешательством в нервно-мышечном соединении

Однако особое внимание следует уделять пациентам с такими расстройствами, как денервация нижних или верхних двигательных нейронов, тяжелые травмы, тяжелые инфекции или ожоговые травмы, поскольку они могут привести к усилению регуляции никотиновых холинергических рецепторов в нервно-мышечном соединении . Это способствует переизбытку рецепторов

Использование нервно-мышечного блокирующего препарата сукцинилхолина для индукции паралича может потенциально способствовать опасным для жизни аномалиям электролитного обмена. Это является вторичным по отношению как к функции никотинового рецептора йонотропного канала, так и к активации сукцинилхолинового рецептора.

Воздействие на холинорецепторы

Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂— и м₃-холинорецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами)

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах или, как в вегетативных ганглиях, диффундирует из синаптической щели). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Медикаментозная терапия

Лечение холинергической крапивницы отличается от стандартной схемы терапии, назначаемой при аллергиях различного генеза. В нашем случае соответствующую реакцию провоцирует вещество, которое организм вырабатывает самостоятельно. Поэтому большинство антигистаминных препаратов в борьбе с недугом оказывается неэффективными.

Для лечения крапивницы применяются различные мази и гели, в составе которых присутствуют вещество атропин и экстракт красавки. Это препараты-холиноблокаторы, обладающие успокаивающим действием («Ла-Кри», «Гистан-Н»). Их рекомендуется наносить 1-2 раза в сутки на пораженные участки кожи.

Одним из медикаментов, относящихся к группе холиноблокаторов, является «Платифиллин». При холинергической крапивнице его назначают чаще всего, поскольку положительный эффект наблюдается через неделю после начала приема. Лекарство выпускается в форме таблеток. У него отсутствуют побочные эффекты, а случаи передозировки не выявлены.

Антигистаминные лекарства («Кларитин», «Телфаст») назначают в тех случаях, когда патологический процесс носит перекрестный характер. При этом параллельно с крапивницей наблюдаются иные аллергические проявления (ринит, конъюнктивит, зуд в носу и пр.).

Если очаги поражения занимают большие площади, а качество жизни пациента ухудшается на фоне бессонницы и потери аппетита, прописывают кортикостероиды («Преднизолон», «Дексаметазон») и седативные средства («Пустырник-форте», «Новопассит»). Любые гормональные препараты разрешается использовать только по назначению врача и в рекомендованной дозировке. В противном случае последствия для организма могут оказаться необратимыми.

Зачем назначаются холинолитики?

В настоящее время данный список холинолитиков (препаратов всех групп) широко применяются в разнообразных медицинских областях. Классификация их использования заключается в следующем:

1. Применение в терапевтической практике, когда существует необходимость терапии патологий, сопровождающихся спазмами в гладкомышечных структурах. Наиболее актуальными препаратами в данной области являются совмещающие в себе миотропный и нейротропный эффекты, а также обладающие избирательным спазмолитическим воздействием.
2. Использование с целью терапии язвенных поражений двенадцатиперстной кишки, желудка. В данной области целесообразным будет применение холинолитиков, обладающих спазмолитической активностью, способных угнетать производство желудочного сока.
3. Использование при функциональных расстройствах нервной системы. Холинолитики широко применяются с целью терапии паркинсонических состояний, болезни Паркинсона.
4. Использование в психиатрической практике в качестве транквилизаторов.
5. Применение в области анестезиологии. Холинолитические вещества способны усиливать эффективность снотворных и наркотических препаратов.
6. Использование в качестве профилактического средства для предупреждения морской, воздушной болезни.
7. Использование в качестве противоядовых средств, если происходит интоксикация организма ядами.

Курареподобные холинолитики

Курареподобные холинолитики способны блокировать Н-холинорецепторы, которые располагаются в нервно-мышечных синапсах мышц скелета. К ним относятся: тубокурарин-хлорид, пипекуроний, панкуроний, мелликтин, дитилин, диоксоний.

Используются курареподобные холинолитики, главным образом, в области анестезиологии с целью расслабления скелетных мышц:

1. При репозиции костных отломков, вправлении вывихов.
2. При эндоскопических манипуляциях.
3. При вмешательствах хирургического характера.

Помимо этого, курареподобные средства часто используются как элемент комплексного лечения столбняка. Препараты на основе мелликтина часто применяются с целью снижения тонуса мышц при неврологических патологиях, сопровождающихся расстройством двигательной функции, повышением тонуса мышц скелета.

На фоне применения курареподобных холинолитиков могут развиваться следующие негативные симптомы:

1. Деполяризирующие курареподобные холинолитики способны провоцировать болезненность скелетных мышц.
2. Препараты дитилина способны повышать внутриглазное давление и повышение АД, что в свою очередь, провоцирует аритмии сердца.
3. Под воздействием препаратов тубокурарин-хлорида может наблюдаться снижение уровня АД, развитие ларингоспазма, бронхоспазма.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Фармакологические эффекты. Применение. Побочные эффекты. Симптомы отравления, лечение отравлений.

Классификация:Короткого д-я(в офтальмологии):ТРОПИКАМИД Глазные капли, в офтальмологии для диагностических целей, в том числе при исследовании глазного дна.

ЦИКЛОМЕД Глазные капли, необходимость мидриаза в офтальмологии. Избирательно д-е на М1 рецепторы:ПИРЕНЗЕПИН=ГАСТРОЦЕПИН Препарат выражению снижает базальную секерецию. Терапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. ТЕЛЕНЗЕПИНБолее активный антисекреторный агент, чем гастроцепин (в 25 раз). Однако резко угнетает секрецию слюнных желез (это ограничивает применение). ПИРФИНИУМ БРОМИД=РИАБАЛ ДЕТСКИЙУменьшает секрецию соляной кислоты и снижает пептическую активность желудочного сока. Снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, способствует опорожнению желудка. Применение: При рвоте (обычной для младенцев и детей, при лихорадочных состояниях, при острых гастроэнтеритах) при функциональных заболеваниях толстой кишки. С бронхолитическим д-м: ИПРАТРОПИУМА БРОМИД=АТРОВЕНТ Препарат блокирует холинергическую иннервацию бронхов.Центрального д-я(М и Н — холиноблокаторы):В регулировании функций экстрапирамидной системы важную роль играет уравновешенное взаимодействие холинергических и дофаминергических систем. Повышение холинергической активности сопровождается развитием явлений паркинсонизма (ригидность, тремор, акинезия).ЦИКЛОДОЛ, ТРОПАЦИПН, АМИЗИЛ. Применение: при паркинсонизме при экстрапирамидных расстройствах при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры

Механизм д-я: Это вещества, блокирующие М-холинорецепторы. Понижают тонус парасимпатической иннервации. Растительные М-холинолитики содержат алкалоиды (атропин, гиосциамин). Есть синтетические препараты.

Эффекты:На сердце:В покое преобладает тонус вагусных влияний на сердце. М-холинолитики снимают вагусное влияние. Возникает тахикардия.На железы:Подавление секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных железНа бронхи:Расслабление. Подавляют гиперсекрецию бронхиальных желез. На полые органы: Уменьшение тонуса и перистальтики кишечника, мочеточников, желчевыводящих путей. На ф-ю глаза:Расширение зрачка (мидриаз). Внутриглазное давление повышается. Паралич аккомодации. На ЦНС:Уменьшают вестибулярные нарушения, явления паркинсонизма.

Применение:1.Атропин и Скополамин являются обязательными компонентами преднаркозной подготовки. Уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез. Профилактика рефлекторной остановки сердца. 2. Атропин — осмотр глазного дна, подбор очков. Тропикамид, Цикломед. 3. Устранение спазма при почечной и печеночной колике. Атропин в комбинации с нитратами и Эуфиллином. Подкожно или внутримышечно. 4.Гастрозепин — терапия язвенной болезни 12-престной кишки. 5.Аэрон — при морской болезни, при кинетозах. 6.Атровент — приступы бронхиальной астмы. 7.Антидоты при отравлении М-холиномиметиками, антихолинэстеразными препаратами.

Отравления М-холинолитиками:Чаще всего встречается у детей при поедании плодов красавки, белены.Признаки: Сухость кожи, слизистой полости рта, носоглотки (сопровождается нарушением глотания, речи). Температура тела повышена. Зрачки широкие, светобоязнь. Двигательное и речевое возбуждение. Нарушение памяти и ориентации. Галлюцинации. Отравление протекает по типу острого психоза. Мероприятия при отравлении:1.Удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ :промывание желудка, активированный уголь, солевые слабительные2.Ускорение выведения вещества из организма: форсированный диурез гемосорбция3.Применение физиологических антагонистов: антихолинэстеразные, хорошо проникающие в ЦНС (галантамин, физостигмин в\м, п\к) 4. При выраженном возбуждении назначают диазепам. 5. При чрезмерной тахикардии применяются 5-блокаторы. 6.Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением.



Общие сведения

Холинергическая крапивница – острый зудящий аллергодерматоз, возникающий в качестве иммунного ответа на раздражающее действие ацетилхолина, продуцируемого собственным организмом пациента. В структуре дерматологической заболеваемости на долю холинергической крапивницы приходится около 7% от всех разновидностей «крапивных дерматозов». Внутри группы только 50% случаев патологии достоверно имеют аутоиммунный генез, что подтверждается тестом с аутосывороткой (ASST), механизмы развития остальных 50% пока окончательно не выяснены. Патологический процесс не имеет возрастных, гендерных, сезонных рамок, не обладает эндемичностью. Особенностью холинергической крапивницы является возможность контроля рецидивов с учетом провоцирующего фактора. Актуальность проблемы для дерматологии на современном этапе связана с постоянным ростом количества аллергических дерматозов, являющихся основой развития холинергической крапивницы, которая существенно нарушает качество жизни пациентов.

Воздействие на холинорецепторы

Большая часть эффектов, оказываемых известными фармакологическими веществами, влияющими на М-холинорецепторы, связана с взаимодействием этих веществ и постсинаптических М2- и М3-холинорецепторов.

Рассмотрим классификацию средств, стимулирующих холинергические синапсы, ниже.

Н-холинорецепторы располагаются в постсинаптической мембране нейронов ганглиев у окончаний каждого из преганглионарных волокон (в парасимпатических и симпатических ганглиях), в синокаротидной зоне, в мозговом слое надпочечников, в нейрогипофизе, в клетках Реншоу, в скелетных мышцах. Чувствительность различных Н-холинорецепторов неодинакова к веществам. Например, Н-холинорецепторы в структуре вегетативных ганглиев (рецепторы нейтрального типа) имеют значительные отличия от Н-холинорецепторов в скелетных мышцах (рецепторы мышечного типа). Именно такая их особенность позволяет избирательно блокировать ганглии специальными веществами. Например, курареподные вещества способны блокировать нервно-мышечную передачу.

Пресинаптические холинорецепторы и адренорецепторы участвуют в регуляции процесса высвобождения ацетилхолина в синапсах нейроэффекторной природы. Возбуждение этих рецепторов будет угнетать высвобождение ацетилхолина.

Ацетилхолин взаимодействует с Н-холинорецепторами и изменяет их конформацию, повышает уровень проницаемости постсинаптической мембраны. Ацетилхолин оказывает возбуждающий эффект на ионы натрия, которые проникают затем внутрь клетки, а это приводит к тому, что постсинаптическая мембрана деполяризуется. Изначально возникает локальный синаптический потенциал, который достигает определенной величины и начинает процесс генерации потенциала действия. После этого местное возбуждение, которое ограничено синаптической областью, начинает распространяться по всей клеточной мембране. Если происходит стимуляция М-холинорецептора, то при передаче сигнала значительную роль играют вторичные мессенджеры и G-белки.

Ацетилхолин действует в течение весьма короткого времени. Это обусловлено тем, что он стремительно гидролизуется под действием фермента ацетилхолинэстеразы. Холин, который образуется в процессе гидролиза ацетилхолина, в половине объема будет захвачен пресинаптическими окончаниями и транспортирован в цитоплазму клетки для последующего биосинтеза ацетилхолина.

Вещества, которые воздействуют на холинергические синапсы

Фармакологические и разнообразные химические вещества способны воздействовать на множество процессов, которые связаны с синаптической передачей:

• Процесс синтеза ацетилхолина.
• Процесс высвобождения медиатора. К примеру, карбахолин способен усиливать процесс выделения ацетилхолина, а ботулиновый токсин может препятствовать процессу высвобождения медиатора.
• Процесс взаимодействия между ацетилхолином и холинорецептором.
• Гидролиз ацетилхолина энзиматической природы.
• Процесс захвата холина, образованного в результате гидролиза ацетилхолина, пресинаптическими окончаниями. К примеру, гемихолиний способен угнетать нейроновый захват и транспортировку холина в цитоплазму клетки.

Описание

В клинической практике данные соединения имеют огромное значение благодаря своей способности воздействовать на рефлекторную регуляцию структур организма.

Наиболее распространенные холинолитики – это алкалоиды, к которым относятся платифиллин, скополамин, атропин и препараты на основе красавки, дурмана, белены (могут использоваться комплексно и самостоятельно). У них природное происхождение.

В настоящее время широко применяются и вещества синтетические. В их составе присутствуют соединения, которые позволяют значительно усилить действие холинолитиков.

Препараты на основе этих веществ удобны в применении на практике, причем количество провоцируемых ими негативных реакций значительно снижено. Большая часть холинолитиков способна также оказывать спазмолитическое и обезболивающее воздействие. Группа таких медикаментов обладает особенностями, которые также присущи некоторым холинолитикам местноанестезирующего и противогистаминного действия. К ним относится димедрол, дипразин.

Ниже будет представлен список препаратов-холинолитиков.

Все холинолитики по своему химическому строению очень разнообразны. Помимо этого, с учетом способности блокировать разные виды воздействий ацетилхолина, принято подразделять их на М-холинолитики и Н-холинолитики.

Функционирование холинорецепторов

Вегетативная нервная система отвечает за поддержание гомеостатической среды организма с регулировками, влияющими на основные системы органов, такие как нейрональная, кровеносная, дыхательная, покровная, пищеварительная и мочевыделительная. Вегетативная нервная система делится на симпатический, парасимпатический и кишечный отделы. в парасимпатической и симпатической нервной системе нейроны классифицируются как преганглионарные и постганглионарные, в зависимости от расположения их клеточных тел в центральной или периферической нервной системе. Подтип N2 холинорецепторов или нейронального никотинового рецептора существует на всех постганглионарных клеточных телах. Холинорецепторы N2 реагируют на ацетилхолин и выполняют функцию передачи сигналов от преганглионарной клетки к постганглионарной. Ионный поток, генерируемый в постганглионарной клетке, отвечает за передачу возбуждающего сигнала в эффекторные органы вегетативной нервной системы. Отдельно N1 или мышечный никотиновый холинорецептор расположен в нервно-мышечном соединении на мышечных клетках, выполняющих действие произвольного движения мышц. возбуждающий сигнал может быть получен через активацию рецептора N1. В зависимости от силы сигнала активация рецептора может привести к деполяризации мембраны с последующим сокращением мышц.

Мускариновые холинорецепторы опосредуют многие функции парасимпатической нервной системы. Мускариновые холинергические рецепторы расположены на различных органах по всему телу. Рецепторы диффузно экспрессируются в органах нервной, сердечной, опорно-двигательной, легочной, пищеварительной и мочевыделительной систем. Как уже упоминалось, различные подтипы холинорецепторов существуют на разных органах, производя различные эффекты.

Общая функция рецепторов направлена на достижение” покоя и переваривания » функции парасимпатической нервной системы. В то время как симпатическая нервная система готовит тело к “борьбе или бегству”, парасимпатическая нервная система функционирует как бессознательная восстановительная и энергосберегающая система. Поэтому многие функции мускариновых рецепторов могут быть названы противодействующими действию симпатической нервной системы. Холинорецепторы, присутствующие в клетках сердечной мышцы, получают иннервацию от блуждающего нерва и действуют, чтобы замедлить частоту сердечных сокращений и уменьшить силу сокращения. Рецепторы функционируют в узле синоатриальном, АВ-узле, предсердиях и внутри желудочков; это приводит к замедлению сердечного ритма, снижению скорости проводимости и длительному рефрактерному периоду сердечной мышцы. В пищеварительной системе активация холинергических рецепторов стимулирует моторику кишечника и секрецию пищеварительных ферментов. Активация холинорецепторов в легких приводит к сокращению гладкой мускулатуры, сужению дыхательных путей и увеличению выработки секрета. Кроме того, мускариновые рецепторы присутствуют во всей центральной нервной системе и демонстрируют важные функции как в обучении, так и в памяти. Животные модели, лишенные рецептора М1, развивают недостатки как в когнитивной сфере, так и в долгосрочной потенциации. Таким образом, активация холинорецепторов М1 служит для поддержания синаптической пластичности и дифференцировки нейронов. Широкий спектр действий, опосредованных мускариновыми рецепторами, подчеркивает их критическую роль в вегетативной нервной системе. При таком диффузном присутствии рецепторов медицинские методы лечения, активирующие или блокирующие рецептор, потенциально могут вызвать целый ряд эффектов, выходящих за рамки целевого применения.

Факторы риска

Причины холинергической крапивницы до сих пор остаются малоизученными. Известно, что аллергия на ацетилхолин возникает у людей с высокой реактивностью иммунитета. Также ее развитию могут предшествовать патологии, сопровождающие нетипичный иммунологический ответ организма. Прежде всего это:

• вегето-сосудистая дистония;
• заболевания ЖКТ в хронической форме;
• эндокринные нарушения;
• нейроциркуляторная дистония.

В норме биогенный амин организмом продуцируется ежедневно в таком количестве, которое необходимо для работы нервной системы. Вещество расходуется в полной мере и не вызывает аллергических реакций. В некоторых случаях, сопровождающихся чрезмерным выделением пота, происходит резкий выброс ацетилхолина.

Своеобразными факторами-провокаторами повышения температуры кожных покровов являются:

• физические нагрузки;
• перевозбуждение;
• страх, испуг;
• употребление острой или горячей пищи, алкоголя;
• стресс.

Каждый человек время от времени подвергается массированной атаке биогенного амина. Однако не все находят у себя симптомы заболевания. Почему так происходит? В дополнение к чувствительности к ацетилхолину у человека должна быть предрасположенность к аллергии. Объединение этих двух факторов и вызывает развитие патологического процесса.

Лечение холинергической крапивницы

Терапия заболевания имеет каскадный характер и состоит из нескольких линий, призванных устранить триггеры патологии и применить фармакотерапию, необходимую с учетом тяжести клинических проявлений. Первая линия лечения предполагает исключение провоцирующих факторов (стрессов, алкоголя, перегрева) и обучение пациентов правильному поведению в быту. На этом этапе задействуют антигистаминные препараты первого поколения, в том числе и для уменьшения зуда. Назначают гипоаллергенную диету, проводят коррекцию сопутствующих заболеваний.

Вторая линия терапии холинергической крапивницы включает применение кортикостероидов, антидепрессантов, седативных препаратов, блокаторов кальциевых каналов, рецепторов к лейкотриенам (АЛР), биологически активных добавок и витаминов. Третья линия подключается при резистентности патологического процесса к первым двум, предполагает использование иммуномодуляторов и плазмафереза, иногда в сочетании с иммунодепрессантами. Наружно назначают препараты, содержащие красавку. Профилактика холинергической крапивницы заключается в исключении провоцирующих факторов. Прогноз относительно благоприятный с учётом тяжести аллергии и её осложнений.