Липидный обмен

Окисление жирных кислот

Основная статья: Окисление жирных кислот

β-Окисление жирных кислот

Основная статья: β-Окисление

Процесс β-окисления высших жирных кислот (ВЖК) складывается из следующих этапов:

• активация ВЖК на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, кофермента А и ионов магния с образованием активной формы ВЖК (ацил — КоА).
• транспорт жирных кислот внутрь митохондрий возможен при присоединении активной формы жирной кислоты к карнитину, находящемуся на наружной поверхности внутренней мембраны митохондрий. Образуется ацил-карнитин, обладающий способностью проходить через мембрану. На внутренней поверхности комплекс распадается и карнитин возвращается на наружную поверхность мембраны.
• внутримитохондриальное окисление жирных кислот состоит из последовательных ферментативных реакций. В результате одного завершенного цикла окисления происходит отщепление от жирной кислоты одной молекулы ацетил-КоА, то есть укорочение жирнокислотной цепи на два углеродных атома. При этом в результате двух дегидрогеназных реакций восстанавливается ФАД до ФАДН₂ и НАД+ до НАДН₂. Таким образом завершая 1 цикл β—окисления ВЖК, в результате которого ВЖК укоротилось на 2 углеродных звена. При β-окислении выделилось 5АТФ и 12АТФ выделилось при окислении ацетил-КоА в цикле Кребса и сопряженных с ним ферментов дыхательной цепи. Окисление ВЖК будет происходить циклически одинаково, но только до последней стадии — стадии превращения масляной кислоты (бутирил-КоА), которая имеет свои особенности, которые необходимо учитывать при подсчёте суммарного энергетического эффекта окисления ВЖК, когда в результате одного цикла образуется 2 молекулы ацетил-КоА, одна из них проходила β-окисление с выделением 5АТФ, а другая нет.

ω-Окисление жирных кислот

Хотя для жирных кислот наиболее характерно β-окисление, встречаются также два других типа окисления: α-и ω-окисления. Окисление жирных кислот с длинной цепью до 2-оксикислот и затем до жирных кислот с числом атомов углерода на один меньше, чем в исходном субстрате, было показано в микросомах мозга и других тканях, а также в растениях. 2-Оксикислоты с длинной цепью являются компонентами липидов мозга.

Окисление ненасыщенных жирных кислот

Около половины жирных кислот в организме человека ненасыщенные. β-Окисление этих кислот идёт обычным путём до тех пор, пока двойная связь не окажется между третьим и четвёртым атомами углерода. Затем фермент еноил-КоА изомераза перемещает двойную связь из положения 3-4 в положение 2-3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая требуется для β-окисления. В этом цикле β-окисления первая реакция дегидрирования не происходит, так как двойная связь в радикале жирной кислоты уже имеется. Далее циклы β-окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.

Нарушения окисления жирных кислот

Нарушение переноса жирных кислот в митохондрии.

Скорость переноса жирных кислот внутрь митохондрий, а следовательно и скорость процесса β-окисления, зависит от доступности карнитина и скорости работы фермента карнитинацилтрансферазы I.

β-Окисление могут нарушать следующие факторы:

• длительный гемодиализ, в ходе которого организм теряет карнитин;
• длительная ацидурия, при которой карнитин выводится как основание с органическими кислотами;
• лечение больных сахарным диабетом препаратами сульфонилмочевины, ингибирующими карнитинацилтрансферазу I;
• низкая активность ферментов, синтезирующих карнитин;
• наследственные дефекты карнитинацил-трансферазы I.

Ферменты, ликвидирующие АФК

1. Супероксиддисмутаза (СОД) – фермент, представленный в цитозоле и митохондриях, выполняет функции антиоксидантного фермента, удаляя агрессивный супероксид анион-радикал и образуя при этом более устойчивый пероксид водорода.

У человека имеется три формы фермента:

• цитозольная и внеклеточная формы, содержат металлы медь и цинк,
• митохондриальный изофермент, включает марганец.

Реакция, катализируемая супероксиддисмутазой

2. Каталаза, гемсодержащий фермент, присутствует в пероксисомах всех клеток человека и обладает чрезвычайно высокой молекулярной активностью. В эритроцитах она находится в цитозоле и защищает гемоглобин от окисления.

Реакция, катализируемая каталазой

3. Глутатионпероксидаза, как и каталаза, является гемсодержащим ферментом и обезвреживает H₂O₂. Обладая в 1000 раз большим сродством к пероксиду водорода, чем каталаза, она эффективна даже при низких его концентрациях.

Особенностью глутатионпероксидазы является наличие в активном центре фермента селеноцистеина, т.е. такого цистеина, в котором сера заменена на селен.

В качестве восстановителя для H₂O₂ фермент использует трипептид глутатион, содержащий цистеин с его SH-группой. Окисленный в результате реакции глутатион восстанавливается глутатионредуктазой.

Реакция, катализируемая глутатионпероксидазой

4. Глутатион-S-трансфераза обеспечивает взаимодействие различных веществ с восстановленным глутатионом. Существуют три вида фермента – митохондриальный, микросомальный и цитозольный (у млекопитающих до 10% всех белков цитоплазмы). Мишенью фермента являются различные ксенобиотики и пероксиды липидов (но не H₂O₂). При реакции восстановленного глутатиона с перекисью жирной кислоты происходит восстановление окисленной группы до спирта и воды.

Антиоксидантная реакция, катализируемая глутатион-S-трансферазой

В случае реакций обезвреживания ксенобиотиков фермент осуществляет конъюгацию вещества с глутатионом, а не восстановление перекисной группы.

4. Пероксиредоксины – антиоксидантные ферменты, контролирующие уровень цитокин-индуцированных пероксидов, участвующих в передаче клеточных сигналов.В активном центре фермента находятся SH-группы цистеина, которые окисляются до R-SOH состояния пероксидным субстратом (H₂O₂ или липидной гидроперекисью)

Роль пероксиредоксинов в нейтрализации пероксида водорода

5. Церулоплазмин – антиоксидантный фермент плазмы крови, содержит 6-8 ионов меди (II) и окисляет ионы Fe2+ до Fe3+ без образования гидроксил-радикала (сравните с ). Ион железа (III) далее связывается с белком трансферрином. Таким образом, церулоплазмин обеспечивает равновесие между депонированием и использованием железа, а применительно к СРО препятствует инициации свободнорадикальных процессов.

Роль церулоплазмина в окислении ионов железа

Классификация ожирения

Центральным ожирением называется избыток жировых отложений в районе живота. Центральное ожирение считается наиболее опасным видом ожирения и, по статистике, связано с повышенным риском сердечных заболеваний, повышенного давления и сахарного диабета. Распространённое мнение, что центральное ожирение («пивной живот») может быть связано с употреблением пива, подтверждения не находит: ни индекс массы тела, ни соотношение окружности талии и окружности бедер с употреблением пива не ассоциированы.

Пациент считается больным центральным ожирением, если отношение объёма талии к объёму бёдер превышает 0,8 для женщин или 0,95 для мужчин.

Патологические типы ожирения, как правило, связаны с нарушениями в эндокринной системе человека, приводящими к нарушениям жирового обмена.

Ожирение делится на степени (по количеству жировой ткани) и на типы (в зависимости от причин, приведших к его развитию). Ожирение ведёт к повышенному риску возникновения сахарного диабета, гипертонической болезни и других заболеваний, связанных с наличием избыточного веса.

Согласно классификации ВОЗ, при объёме талии более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин возрастает риск развития сопутствующих ожирению заболеваний. Причины избытка веса также оказывают влияние на распространение жировой ткани, характеристики жировой ткани (мягкость, упругость, процент содержания жидкости), а также на присутствие или отсутствие изменений кожи (растяжения, расширенные поры, так называемый «целлюлит»).

В России процент людей страдающих избыточной массой тела или ожирением составляет 46,5% среди мужчин и 51,7% среди женщин.

Клинические проявления ожирения характеризуются отложением жира в различных частях тела в результате избыточного потребления калорий с пищей и снижения энергозатрат.

Этерификация жирных кислот

Эксперименты проводились для изучения in vivo общей специфики механизмов, участвующих в сложении хиломикронового холестерина и триглицеридов при абсорбции жира у крыс.

Cмеси, содержащие одинаковые количества двух, трех или четырех С14-меченых жирных кислот (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и линолевая кислоты), но с различными соотношениями немеченых жирных кислот, были даны желудочной интубацией для крыс с канюлированными грудными протоками. Полученный таким образом липид хила или хиломикрона хроматографировали на колонках кремниевой кислоты для разделения эфиров холестерина и глицеридов (последний составлял 98,2 % триглицеридов).

После анализа каждого класса липидов для общей радиоактивности использовали газожидкостную хроматографию для измерения общей массы и распределения массы и радиоактивности в отдельных жирных кислотных компонентах каждой липидной фракции. Таким образом была рассчитана удельная радиоактивность каждой жирной кислоты в каждой фракции.

Данные предоставили количественную информацию об относительной специфичности включения каждой жирной кислоты в каждый класс липидов хиломикрона и относительной степени, до которой каждая жирная кислота в каждой липидной фракции была разбавлена ​​эндогенной жирной кислотой. За исключением небольшой дискриминации в отношении стеариновой кислоты, процессы поглощения жирных кислот и образования триглицеридов хиломикрона не проявляют специфичности для одной жирной кислоты по сравнению с другой. Напротив, образование сложного эфира холестерина хиломикрона показало значительную специфичность для олеиновой кислоты по сравнению с остальными тремя жирными кислотами. Эта специфичность не была существенно изменена путем изменения состава тестовой еды, включая холестерин в тестовой муке или путем кормления животного высокохолестериновой диетой в течение нескольких недель, предшествующих исследованию. Наблюдалось значительное разведение диетических жирных кислот с эндогенными жирными кислотами. В одном эксперименте 43 % жирных кислот триглицеридов хиломикрона имели эндогенное происхождение. Относительно больше (54 %) жирных кислот эфира холестерина имеет эндогенное происхождение.

Пируватдегидрогеназный мульферментный комплекс

Суммарное уравнение отражает окислительное декарбоксилирование пирувата, восстановление НАД до НАДН и образование ацетил-SKoA.

Суммарное уравнение окисления пировиноградной кислоты

Превращение состоит из пяти последовательных реакций, осуществляется мультиферментным комплексом, прикрепленным к внутренней митохондриальной мембране со стороны матрикса. В составе комплекса насчитывают 3 фермента и 5 коферментов:

• Пируватдегидрогеназа (Е₁, ПВК-дегидрогеназа), ее коферментом является тиаминдифосфат (ТДФ), катализирует 1-ю реакцию.
• Дигидролипоат-ацетилтрансфераза (Е₂), ее коферментом является липоевая кислота, катализирует 2-ю и 3-ю реакции.
• Дигидролипоат-дегидрогеназа (Е₃), кофермент – ФАД, катализирует 4-ю и 5-ю реакции.

Помимо указанных коферментов, которые прочно связаны с соответствующими ферментами, в работе комплекса принимают участие коэнзим А и НАД.

Суть первых трех реакций сводится к декарбоксилированию пирувата (катализируется пируватдегидрогеназой, Е₁), окислению полученного гидроксиэтила до ацетила и переносу ацетила на коэнзим А (катализируется дигидролипоат-ацетилтрансферазой, Е₂).

Реакции синтеза ацетил-SКоА

Оставшиеся 2 реакции необходимы для возвращения липоевой кислоты и ФАД в окисленное состояние (катализируются дигидролипоат-дегидрогеназой, Е₃). При этом образуется НАДН.

Реакции образования НАДН

Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса

Регулируемым ферментом ПВК-дегидрогеназного комплекса является первый фермент – пируватдегидрогеназа (Е₁). Два вспомогательных фермента – киназа и фосфатаза обеспечивают регуляцию активности пируватдегидрогеназы путем ее фосфорилирования и дефосфорилирования.

Вспомогательный фермент киназа активируется при избытке конечного продукта биологического окисления АТФ и продуктов ПВК-дегидрогеназного комплекса – НАДН и ацетил-S-КоА. Активная киназа фосфорилирует пируватдегидрогеназу, инактивируя ее, в результате первая реакция процесса останавливается.

Фермент фосфатаза, активируясь ионами кальция или инсулином, отщепляет фосфат и активирует пируватдегидрогеназу.

Регуляция активности пируватдегидрогеназы

Таким образом, работа пируватдегидрогеназы подавляется при избытке в митохондрии (в клетке) ацетил-SКоА и НАДН, что позволяет снизить окисление пирувата и, следовательно, глюкозы в случае когда энергии достаточно.

Если АТФ мало или имеется влияние инсулина, то образуется ацетил-SКоА. Последний в зависимости от условий будет направляться либо в цикл трикарбоновых кислот с образованием энергии АТФ, либо на синтез холестерина и жирных кислот.

Осложнения ожирения

• Метаболический синдром — комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В основе метаболического синдрома лежит невосприимчивость тканей к инсулину.
• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — относится к наиболее распространенным заболеваниям желудочно-кишечного тракта и сравнима по частоте с язвенной и желчнокаменной болезнями. Заброс кислого желудочного содержимого в нижнюю треть пищевода.

Примерно в 10% случаев кислый рефлюкс комбинируется со щелочным, то есть в пищевод одновременно забрасывается и желудочное содержимое, и содержимое двенадцатиперстной кишки. Рефлюкс развивается у тучных людей, у любителей поесть, особенно на ночь, у злоупотребляющих алкоголем, кофе, злостных курильщиков.

• Сахарный диабет 2-го типа — наличие резистентности к инсулину (невосприимчивости клеток к воздействию гормона) и нарушение его секреции клетками поджелудочной железы.
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — болезнь, объединяющая стенокардию, инфаркт миокарда и атеросклеротический кардиосклероз. ИБС развивается из-за недостаточного кровоснабжения коронарных артерий сердца вследствие сужения их просвета.
• Инфаркт миокарда — гибель участка сердечной мышцы, обусловленная острым нарушением кровообращения в этом участке.
• Инсульт — острое нарушение мозгового кровообращения.
• Артериальная гипертензия — самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы, характеризующееся повышением артериального давления.
• Хроническая венозная недостаточность — синдром, характеризующийся нарушениями венозного оттока, который приводят к дезорганизации регионарной системы микроциркуляции.
• Холецистит — воспаление желчного пузыря.
• Желчекаменная болезнь — заболевание, при котором в желчном пузыре или в желчных протоках образуются камни.
• Артриты — аутоиммунное заболевание, которое приводит к хроническому воспалению суставов, кроме того поражаются околосуставные и некоторые другие ткани, органы и системы организма, поэтому ревматоидный артрит относят к системным заболеваниям.
• Деформирующий остеоартроз — хроническое невоспалительное заболевание суставов (суставных хрящей).
• Грыжи межпозвоночных дисков — на очень тонкой хрящевой пластинке, покрывающей тело позвонка со стороны диска, появляется трещина, в результате чего кровь изливается в вещество диска и способствует быстрому развитию его грыжи.
• Синдром поликистозных яичников — эндокринное заболевание, при котором яичники увеличены и содержат множество маленьких пузырьков, заполненных жидкостью.
• Онкологические заболевания — злокачественные опухоли, возникающие из клеток эпителия, в органах и тканях организма. Эпителиальные клетки обладают способностью быстрого деления и размножения. Онкологические заболевания развиваются при перерождении обычных клеток в опухолевые.
• Панкреатит — воспаление поджелудочной железы.
• Жировая дистрофия печени — накопление жира в печеночных клетках.
• Крайняя степень ожирения с альвеолярной гиповентиляцией — состояние, при котором люди с крайней степенью ожирения испытывают альвеолярную гиповентиляцию(не способны дышать достаточно глубоко и быстро), что ведёт к низкому уровню кислорода и высокому уровню углекислого газа в крови.

Патологии липидного обмена

Абеталипопротеинемия

Это относительно редкое генетическое заболевание характеризуется отсутствием в плазме β-липопротеидов плотности, меньшей чем 1,063 и связано с интенсивной демиелинизацией нервных волокон. Апо-В отсутствует в плазме, так же как и в хиломикронах, ЛПОНП и ЛПНП. Уровень триацилглицеринов и холестерина плазмы очень низок. Это свидетельствует о необходимости апо-В для нормального всасывания, синтеза и транспорта триацилглицеринов и холестерина из кишечника и печени. Липиды накапливаются в клетках слизистой оболочки кишечных ворсинок, при этом наблюдается акантоцитоз — сферическая деформация эритроцитов. Более 80 % эритроцитов являются акантоцитами, или, как их иначе называют, зубчатыми эритроцитами (от греч. akantha — зубец, шип).

Кахексия

Недостаточное потребление калорий может привести и к полному исчезновению жировой ткани из подкожного и сальникового депо. Это может происходить при опухолях или хроническом инфекционном заболевании, при недостаточном питании или при метаболических нарушениях, таких, как диабет или увеличение щитовидной железы. В экспериментах было показано, что повреждение определённых областей гипоталамуса вызывает анорексию даже у предварительно голодавшего животного. Для анорексии, в происхождении которой имеет значение психогенный компонент, используют термин «anorexia nervosa» (нейрогенная анорексия).

В то время как потеря липидов тела при болезни щитовидной железы связана частично с избыточной мобилизацией резервных липидов, существенной причиной кахексии при голодании, недостаточности тиамина или диабете является сниженная способность организма синтезировать жирные кислоты из углеводных предшественников.

Атеросклероз

Основная статья: Атеросклероз

Атеросклероз (от греч. ἀθέρος — мякина, кашица + σκληρός — твёрдый, плотный) — хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов. Отложения формируются в виде атероматозных бляшек. Последующее разрастание в них соединительной ткани (склероз), и кальциноз стенки сосуда приводят к деформации и сужению просвета вплоть до облитерации (закупорки)

Важно различать атеросклероз от артериосклероза Менкеберга, другой формы склеротических поражений артерий, для которой характерно отложение солей кальция в средней оболочке артерий, диффузность поражения (отсутствие бляшек), развитие аневризм (а не закупорки) сосудов. Атеросклероз сосудов ведет к развитию ишемической болезни сердца.