Биодоступность

Дополнительные источники

• Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (2002). Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products – General considerations. Rockville, MD: Food and Drug Administration. Источник по состоянию на 23 июня 2015 г.: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/UCM154838.pdf
• Wang, H., Li, Q., Reyes, S., Zhang, J., Xie, L., Melendez, V., Hickman, M. and Kozar, M.P. (2013). Formulation and particle size reduction improve bioavailability of poorly water-soluble compounds with antimalarial activity. Malaria Research and Treatment, Источник по состоянию на 23 июня 2015 г.: http://dx.doi.org/10.1155/2013/769234
• Johnson, J.A. (2000). Predictability of the effects of race or ethnicity on pharmacokinetics of drugs. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 38, 53-60.

Биодоступность при пероральном введении

Исследование процентного содержания активного вещества после перорального приема таблетки в течение 15 часов. ППК заштрихована. T_макс — это момент, когда концентрация медицинского препарата в кровотоке является самой высокой, а C_макс отражает максимальную концентрацию медицинского препарата в крови.

Уменьшение биодоступности при пероральном введении по сравнению с внутривенным введением рассматривается на нижеприведенном рисунке («Биодоступность при пероральном введении против биодоступности при внутривенном введении»):

После проглатывания таблетки или капсулы последние попадают в желудок в течение одной-двух минут.1 В желудке таблетка или капсула растворяются, и часть активного вещества всасывается в кровь. Компоненты переносятся в тонкий кишечник, где завершается процесс всасывания. Всасывание из желудочно-кишечного тракта может происходить по-разному

Более низкий уровень биодоступности может объясняться незначительным всасыванием из желудка или кишечника или его отсутствием, поэтому этот этап имеет важное значение для доступности

Когда активное вещество всасывается в кровь, оно сначала попадает в воротную вену (печени) и затем переносится в печень. Происходит первый этап включения активного вещества в обмен веществ в печени, который носит название «пресистемный метаболизм. На этом первом этапе включения активного вещества в обмен веществ расщепление некоторых активных веществ происходит в большей степени, других — в меньшей. Нерасщепленная часть активного вещества, как правило, составляющая менее 100%, попадает в кровообращение через вену печени. То количество, которое в итоге попадает в систему кровообращения, рассматривается как «абсолютная биодоступность».

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность АФИ в системе кровообращения после введения не внутривенным способом с биодоступностью того же медицинского препарата при введении его внутривенно. Это процентная доля АФИ, абсорбированного в результате не внутривенного введения, в сравнении с соответствующим медицинским препаратом, введенного внутривенно.

Говоря кратко, в случае с абсолютной биодоступностью внутривенное введение всегда является стандартом.

Относительная биодоступность характеризует биодоступность лекарственной формы (А) определенного медицинского препарата при сравнении с другой лекарственной формой (В) того же лекарственного препарата и обычно является установленным стандартом для случаев не внутривенного введения, когда введение осуществляется по другому каналу.

На биодоступность влияет ряд других факторов, которые могут обнаруживаться в качестве индивидуальных особенностей у любого человека. См. примеры биодоступности в прилагаемом информационном бюллетене.

Типы биодоступности

Не все компании могут производить оригинальные лекарства, и не каждый потребитель может их себе позволить, поэтому необходимы качественные универсальные заменители активных веществ. Чтобы они соответствовали всем стандартам, необходимо проводить исследование биоэквивалентности.

Согласно определению ВОЗ, 2 препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при использовании в одинаковой дозе обеспечивают надлежащую эффективность и безопасность.

Понятие относительной биологической доступности

Биодоступность лекарственных средств — это доля вводимой дозы медицинского препарата, которая в неизменном виде попадает в кровоток. В медицинской практике чаще определяют относительную биодоступность. Стандартом измерения в этом случае является пероральная форма исследуемого препарата, которая хорошо изучена и успешно всасывается.

Относительная биодоступность лекарственных средств

Относительную доступность препарата определяют при сравнительной оценке лекарственного средства, вводимого в стандартной лекарственной форме (стандартным может быть клинически доказанный препарат) и тестового лекарственного препарата.

Оба препарата должны быть введены одним и тем же путем. Вычисление относительной доступности необходимо в случае изменения технологии производства лекарственного средства, при изготовлении различных лекарственных форм. Относительная биодоступность выражается в процентах.

Понятие абсолютной биологической доступности

Абсолютную биодоступность можно рассчитать путем сравнения общего количества лекарственного средства, которое попадает в системный кровоток после ректального, перорального и других путей введения с общим количеством, которое достигает системного кровообращения после внутривенного введения.

Оно используется в качестве стандарта, эталона, для сравнения системной доступности лекарства, вводимого различными путями.

Когда лекарство вводится внутривенно, введенная доза напрямую поступает в системный кровоток, она не будет сталкиваться с барьерами поглощения, и, следовательно, считается, что она полностью (на 100%) биодоступна. Абсолютная биодоступность также выражается в процентах.

Как осуществляется подготовка добровольцев?

Перед тем как подписать согласие на проведение исследования, определяющего биодоступность вещества, каждый доброволец должен получить следующий набор сведений:

1. Основная задача изучения.
2. Продолжительность процедуры.
3. Основные фармакологические данные о препарате.
4. Метод введения лекарства внутрь.
5. Применяемая дозировка.
6. Воздействие лекарства на организм.
7. Недостатки данного препарата.
8. Нюансы питания в процессе исследования.
9. Условия выплаты страхового полиса.

После того как доброволец подписывает договор и соглашение о неразглашении, исследователями осуществляется полноценное медицинское обследование. Оно включает в себя:

1. Общий осмотр врачей.
2. Анализ крови и мочи.
3. Биохимия крови.
4. Анализ крови на ВИЧ, сифилис и гепатит.
5. Определение беременности у женщин.

Каждая палата оснащается всем необходимым для удобного изучения. Кроме того, с любой страховой компанией заключается соглашение о получении страховки в случае неудачного эксперимента. Дополнительно обговариваются условия и количество вознаграждения.

Кто допускается к исследованиям?

Работу с добровольцами осуществляет исследователь. Он должен отвечать следующим условиям:

1. Исследователь должен обладать теорией и практикой по всем химическим и фармакологическим направлениям.
2. На руках у него должен иметься сертификат об окончании курсов.
3. Исследователь должен иметь полное представление о том, что такое биодоступность препарата (это главное) и какое именно лекарство он должен изучить.

Кроме исследователя в группу должны входить медсестры. В их обязанности входит:

1. Контроль за здоровьем пациентов.
2. Выполнение режимных моментов.
3. Установка катетеров.
4. Изъятие некоторого количества крови для анализа у больных.

Дополнительно в группу включают:

1. Аналитика и лаборантов.
2. Фармакокинетика.
3. Математика.

Плюсы применения ВЭЖХ

ВЭЖХ – еще одна методика определения биодоступности – хромотография, обладающая высокой эффективностью в работе, применяемая при необходимости разделения сложных веществ на простые. Используется наиболее часто при изучении биодоступности, так как имеет следующие положительные качества:

1. Отсутствие пределов по устойчивости к температуре у изучаемых таким образом образцов.
2. Дает возможность работы с водными растворами, что значительно снижает продолжительность анализирования и улучшает этап подготовки биологических проб.
3. Отсутствие необходимости в получении производных изучаемого препарата.
4. Оборудование, применяемое при данном методе изучения, обладает отличной производительностью и эффективностью.

Основные показатели биоэквивалентности

Для определения биоэквивалентности в препаратах применяются следующие показатели:

1. Повышенная или наиболее полная биодоступность таблеток в кровеносной системе. Исследуется путем составления графика, в котором две кривые отображают количество препарата, введенного различными методами, а прямая линия обозначает минимум объема лекарства, необходимого для получения терапевтического воздействия.
2. Продолжительность действия высокого содержания препарата. Данный показатель отображает быстроту всасывания и лечебного воздействия на организм. Понять всю суть данного показателя можно на примере снотворного препарата. Небольшое терапевтическое воздействие он окажет уже через полчаса или 2 – в зависимости от формы препарата. Лечебную функцию снотворное будет выполнять, в зависимости от той же формы, от 5 до 8 часов. Таким образом, несмотря на схожесть в своем воздействии, одна форма будет служить для предотвращения нарушений сна, а вторая – при малом времени покоя.
3. Изменение количества лекарства в крови по истечении определенного времени.

Биодоступность препаратов при различных путях введения

Биодоступность лекарственных средств – это главный показатель, который характеризует количество потерь вещества в организме. Следовательно, эффективность препарата во многом зависит от способа введения, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки.

Пути введения препаратов и их биодоступность:

• Пероральный. Это относительно медленный способ проникновения действующего вещества. После проглатывания препарат растворяется в желудке, затем всасывается в кровоток через слизистую оболочку желудка, а затем и тонкую кишку.
• Сублингвальный (подъязычный) приём. Лекарство начинает в этом случае взаимодействовать со слюной, что существенно замедляет всасывание.
• Ректальное. Ректальное использование включает введение лекарственного средства в прямую кишку, где оно может растворяться и всасываться в кровоток через слизистую оболочку прямой кишки. Поглощение обычно относительно медленное.
• Парентерально — внутривенно, внутримышечно, подкожно. Это самый быстрый способ достижения лекарственного эффекта.

Препараты, вводимые внутривенно, имеют биодоступность 100%, в то время как другие имеют меньший показатель, потому что:

• весь препарат не может быть адсорбирован;
• метаболизм активного вещества может произойти до достижения места действия.

Препарат, вводимый в организм, подвергается химическим и метаболическим изменениям, которые снижают биодоступность вещества на его конечном месте действия.

Например, некоторые лекарственные средства могут быть неэффективными при пероральном приёме, но могут быть результативными при введении путем инъекции. Выбор правильного пути поступления лекарства в организм позволяет получить максимальный терапевтический эффект от препарата.

Индивидуальные вариации различий в метаболизме

• Возраст: Как общее правило, лекарственные средства метаболизируются медленнее во время внутриутробного развития, новорожденными и в гериатрических группах.
• Фенотипические различия, энтерогепатическое кровообращение, диета, пол.
• Болезненное состояние, например, печеночная недостаточность, слабая деятельность почек.

Каждый из перечисленных факторов может варьировать от больного к больному (межиндивидуальная вариабельность) и даже у одного и того же больного за определенный период времени (внутрииндивидуальная вариабельность). Существуют и другие влияния. Так, поступило ли лекарство во время приема пищи или вне его, повлияет на всасывание препарата. Лекарственные средства, принятые одновременно, могут изменить всасывание и метаболизм в результате первичного прохождения. Кишечная моторика меняет скорость растворения лекарства и влияет на темп его разрушения кишечной микрофлорой. Болезненные состояния, влияющие на метаболизм в печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также привносят свой вклад.

Относительная биодоступность весьма чувствительна к характеру лекарственной формы и применяется для характеристики биоэквивалентности двух лекарственных препаратов, как это видно из соотношения Исследование/Стандарт в ППК. Максимальная концентрация лекарственного препарата, достигнутая в плазме или сыворотке (Cmax) обычно используется для характеристики биоэквивалентности.

Способы повышения биодоступности

Для улучшения доступности лекарственных веществ, применяются следующие методы:

• Физико-химические: ионизация лекарственных веществ, введение растворителей, приготовление коллоидных растворов.
• Химические: модификация структуры лекарственного вещества.
• Физические: разработка твёрдых дисперсных веществ.
• Технологические: введение наночастиц, дезинтегрантов (веществ, добавляемых в твердые формы для лучшего их расщепления), эмульгирование.

Все эти способы и приемы улучшают растворимость, проницаемость препаратов через естественные барьеры на различных этапах взаимодействия лекарств в организме.

Какие методики применяются при определении биодоступности?

Чтобы определить, низкая биодоступность в препарате или высокая, учеными применяются следующие виды методик:

1. Сравнительный анализ измененного объема препарата между изучаемой и основной формой лекарственного средства в плазме или моче. Такое исследование позволяет максимально полно определить объем абсолютной биодоступности.
2. Измерение количества разных препаратов, введенных в организм одинаковым способом. Эта методика позволяет определить относительную биологическую доступность.
3. Определение объема относительной биодоступности путем внедрения лекарств различными способами.
4. Изучение результатов уровня объема лекарства в крови или моче. Выполняется для определения показателя относительной биодоступности.

Общая схема основных процессов биологической доступности лекарственного вещества

Фактор F, который характеризует степень биодоступность лекарственного вещества при внесосудистом введении лекарств, вычисляют по следующим уравнениям:

• F = (Div ‧ АUС) / (D ‧ АUСiv)
• и F = (Div ‧ Ar (∞) / (D ‧ Ar, iv (∞),

где D — доза, характеризующий общий клиренс лекарственного вещества и является отношением Div к площади под кривой АUСiv в координатах концентрация — время.

По этому методу достаточно провести два полных фармакокинетических исследования (одно — после введения исследуемого препарата, второе — после внутрисосудистого введения) и определить площади под кривыми АUС и АUСiv или количества вещества, которое экскретировало с мочой Ar (∞) и Ar, iv (∞) , чтобы вычислить фактор F. Следовательно, интенсивность и продолжительность фармакологического действия лекарств зависят от их фармакокинетических характеристик (всасывание, распределение, биотрансформация, механизм экскреции, которые, в свою очередь, тесно связаны с понятием биодоступность. Например, степень и скорость всасывания являются неотъемлемыми характеристиками биологической доступности; распределение вещества и доставка к месту ее действия зависит от проникновения через многочисленные барьеры организма, интенсивность и скорость биотрансформации вещества определяется преимущественно эффектом ее первого прохождения через печень при внесосудистом пути введения, а срок действия — от показателя скорости экскреции из организма неизмененной вещества или активных его метаболитов).

Сложность качественной и количественной оценки биодоступности лекарственных препаратов связана с большим количеством факторов, влияющих на эти характеристики. Их разделяют на экзогенные (фармацевтические или технологические) и эндогенные (физиологические, генетические и др.). К экзогенных факторам, влияющих на биодоступность, относятся: физические свойства веществ (дисперсность, фильность, полиморфизм, оптические и другие характеристики), природа и количество вспомогательных веществ, входящих в состав лекарств, вид лекарственной формы, технология изготовления и некоторые другие (доза, путь, скорость введения лекарства, применение других лекарств, несоблюдение рекомендаций по лечебному питанию и т.п.), следует учитывать на этапах разработки, производства и применения лекарств. На биодоступность лекарств влияют также физиологические (пол, возраст, масса), генетические и этические показатели больного, наличие сопутствующих заболеваний и тому подобное. Сложность учета и соблюдения указанных факторов обусловливает необходимость проведения исследований по определению биологической доступности и биологической эквивалентности лекарств не на больных, а на здоровых людях, позволяет нивелировать полностью или частично влияние многих факторов во время эксперимента, получить более достоверные и воспроизводимые данные. Учет факторов, влияющих на биодоступность лекарств, позволяет оптимизировать режим их производства, приема и повысить эффективность фармакотерапии в целом.

Однако исследования биодоступности на живых организмах трудоемкие, дорогостоящие и не всегда могут применяться в обычных производственных условиях. Поэтому по рекомендациям ВОЗ в последние годы разрабатываются тесты биодоступности in vitro, с помощью которых можно прогнозировать потенциальную эффективность и характер действия лекарств и контролировать их качество при производстве. Одним из таких тестов является «Растворимость». Установлено, что скорость растворимости почти всех фармакотерапевтических групп лекарственных веществ отражает их приблизительную биодоступность. Одновременно проводятся исследования по сравнительной оценки методов корреляции исследований in vitro и in vivo, разрабатываются тесты «Растворимость» для индивидуальных лекарственных препаратов в форме мазей, суппозиториев; в фармакопеи или аучно-технической документации вводится тест «Высвобождение» (для пролонгированных лекарственных препаратов и трансдермальных систем) и другие.

Данная статья посвященна термину биодоступность (биологическая доступность) фармакологических препаратов.

Составление отчета о проведенной работе

По завершении всех исследовательских действий главным врачом оформляется бумага, в которой должны найти отражение следующие пункты:

1. Общий план фармакологических исследований. Он должен обязательно быть утвержден Фармакологическим государственным комитетом.
2. Все данные о добровольцах. Должны быть указаны демографические, антропометрические и клинические данные. Последние указываются при задействовании больных.
3. Номера серий и наименования компаний-производителей, а также длительность их лечебного воздействия.
4. Вариант приема препарата и эффективная дозировка.
5. Метод отбора биологического материала и его предварительная переработка.
6. Последовательность изложения аналитики с внедрением метрологических показателей и демонстрационных хромотограмм.
7. Полное изложение всего хода фармакокинетического исследования и оценивание биологической эквивалентности. Здесь же указываются все применяемые в исследовании программы.
8. Итоги выявления количества лекарства в биологических пробах.
9. Медицинские карты добровольцев и индивидуальные профили.
10. Итоги дисперсионного изучения значений фармакокинетики, применяемого для оценки биологической эквивалентности.

История развития

Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.

В 1913 году биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен, основываясь на ранних работах Виктора Анри, предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств.

Шведские физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравнений при анализе различных способов введения лекарственных средств.

Американский физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали для оценки параметров фармакокинетики по экспериментальным данным.

Основы метаболизма лекарственных средств были заложены английскими биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951).

Практические аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармакотерапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948—1956), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (1960) и, собственно фармакокинетику, — Дост (1953—1968) в Германии (последний — автор термина «фармакокинетика»).

Развитие фармакокинетики до начала 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствительных и селективных методов анализа микроконцентраций лекарственных веществ в биологических средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьёва и В. П. Яковлева.

Факторы, которые влияют на биодоступность

Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введённого несосудистым путём, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

• физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость,
• лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное — замедленное, удлиненное или длительное высвобождение),
• введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,
• различия в течение суток,
• скорость опорожнения желудка,
• индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей:
  • взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),
  • взаимодействие с отдельными продуктами питания: грейпфрут, помело, клюква.
• белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).
• состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр.: фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы , , и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма, напр.: грейпфрутовый сок угнетает функцию → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

Биоэквивалентность

Биоэквивалентность отражает отношения между двумя рецептурами одного и того же лекарственного препарата с аналогичной биодоступностью, вводимых в аналогичной дозировке.

Относительная биодоступность используется при сравнении не только разных лекарственных форм, но в случаях, когда необходимо сравнить две таблетки (или другие медицинские препараты в аналогичной лекарственной форме), содержащие одно и то же активное вещество, от разных производителей. Таблетка компании А — это препарат-дженерик, который сравнивается с эталонным препаратом компании В (брендовым препаратом). Для того чтобы выяснить, является ли таблетка А биоэквивалентной таблетке В, сравниваются показатели биодоступности этих двух медицинских препаратов.2

Биодоступность – что это? Отвечаем на вопрос. Биодоступность лекарственных веществ

Биодоступность – это объем лекарства, который достиг основного места своего действия в человеческом или животном организме. Этим термином обозначается количество утерянных и сохраненных полезных веществ, которые благотворно влияют на организм. Таким образом, при высокой степени биодоступности можно судить о малом количестве утерянных лечебных свойств любого препарата.

Какие методики применяются при определении биодоступности?

Чтобы определить, низкая биодоступность в препарате или высокая, учеными применяются следующие виды методик:

1. Сравнительный анализ измененного объема препарата между изучаемой и основной формой лекарственного средства в плазме или моче. Такое исследование позволяет максимально полно определить объем абсолютной биодоступности.
2. Измерение количества разных препаратов, введенных в организм одинаковым способом. Эта методика позволяет определить относительную биологическую доступность.
3. Определение объема относительной биодоступности путем внедрения лекарств различными способами.
4. Изучение результатов уровня объема лекарства в крови или моче. Выполняется для определения показателя относительной биодоступности.